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篇（1）

在結(jié)核病的化療史上，利福霉素類藥物的研究一直十分活躍。隨著RFP的發(fā)現(xiàn)，世界各國出現(xiàn)了研制本類新衍生物的浪潮，相繼產(chǎn)生了數(shù)個(gè)具有抗結(jié)核活性的利福霉素衍生物，但殺菌效果都不如RFP，RFP仍是利福霉素類藥物中最經(jīng)典的抗結(jié)核藥物。

1.利福布?。╮ifabutin，RFB，RBU）：RBU對(duì)RFP敏感菌的最低抑菌濃度(MIC)是低的（<0.06μg/ml），而對(duì)RFP耐藥菌株的MIC明顯增高（0.25～16.0μg/ml）。此結(jié)果顯示RFP與RBU存在交叉耐藥；這么寬的MIC范圍，又提示RFP耐藥菌株對(duì)RBU有不同程度的敏感性，敏感比例高達(dá)31%。在MIC<0.5μg/ml的結(jié)核分支桿菌株，或許可把RBU考慮為中度敏感［6］。RBU的親脂性、透過細(xì)胞壁和干擾DNA生物合成的能力高于RFP，使之能夠集中分布在巨噬細(xì)胞內(nèi)而具有較強(qiáng)的活性。

RBU也有其不足之處。如RBU的早期殺菌作用不如RFP［7］，可能與其血漿濃度低有關(guān)。有研究結(jié)果表明，RBU口服劑量300mg4h后的峰值濃度僅為0.49μg/ml，比同劑量RFP的峰值約低10倍。究其原因，可能與RBU的口服生物利用度和血清蛋白結(jié)合率均低有關(guān)，前者只有12%～20%，后者僅為RFP的25%。

臨床上已將RBU試用于不同類型的結(jié)核病人。香港胸腔協(xié)會(huì)的研究結(jié)果表明，在治療同時(shí)耐INH、SM和RFP的結(jié)核病患者中，RBU和RFP的效果幾乎相等［8］。但已有研究表明，RBU對(duì)鳥分支桿菌復(fù)合群有明顯的作用。

2.苯并惡嗪利福霉素-1648（KRM-1648）：苯并惡嗪利福霉素-1648屬于3-羥-5-4-烷基哌嗪，為苯并惡嗪利福霉素5種衍化物之一。本品比RFP的MIC強(qiáng)16～32倍。小鼠實(shí)驗(yàn)結(jié)核病治療結(jié)果顯示：單劑KRM-16483mg/kg的療效明顯優(yōu)于RFP10mg/kg，與HE聯(lián)用亦比RFP+HE療效佳。KRM-1648和其它利福霉素類的交叉耐藥也必然是一問題，但綱谷良一［9］認(rèn)為：由于KRM-1648比RFP有更強(qiáng)的殺菌作用，即使結(jié)核分支桿菌對(duì)RFP具耐藥性，本藥也能發(fā)揮一定的殺菌作用。

最近芝加哥的一份動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究結(jié)果表明，KRM-1648、RBU和RFP這三種相類似的藥物均對(duì)耐多藥結(jié)核病（MDR-TB）無效［10］。

3.利福噴丁(rifapentine，DL473，RPE，RPT)：RPT又名環(huán)戊基哌嗪利福霉素，于1976年由意大利Leptit公司首先報(bào)道，我國緊跟其后于1977年就已著手研制，并在1984年應(yīng)用于臨床。該藥為RFP的環(huán)戊衍生物，據(jù)Arioli等［11］報(bào)告，其試管中的抗菌活力比RFP高2～10倍。本品口服后，胃腸道吸收良好，并迅速分布到全身組織中，以肝臟為最高，其次為腎、脾、肺及心臟，在腦組織中也有分布。人口服后4h即達(dá)血濃度高峰。RPT的蛋白結(jié)合率可達(dá)98%～99%，因此組織停留時(shí)間長，消除半衰期時(shí)間亦較RFP延長4～5倍，是一種高效、長效抗結(jié)核藥物。

我國使用該藥替代RFP對(duì)初、復(fù)治肺結(jié)核進(jìn)行了對(duì)比研究，每周頓服或每周2次服用RPT500～600mg，療程結(jié)束時(shí)痰菌陰轉(zhuǎn)率、病變有效率和空洞關(guān)閉率與每日服用RFP組相比，療效一致，未見有嚴(yán)重的藥物毒副反應(yīng)。本藥不僅有滿意的近期效果，而且有可靠的遠(yuǎn)期療效［12］。由于RPT可以每周只給藥1～2次，全療程總藥量減少，便于督導(dǎo)，也易為病家所接受。

二、氟喹諾酮類（FQ）

第三代氟喹諾酮類藥物中有不少具有較強(qiáng)的抗結(jié)核分支桿菌活性，對(duì)非結(jié)核分支桿菌（鳥胞分支桿菌復(fù)合群除外）亦有作用，為臨床治療開拓了更為廣闊的前景。由于結(jié)核分支桿菌對(duì)氟喹諾酮產(chǎn)生自發(fā)突變率很低，為1/106～107，與其他抗結(jié)核藥之間無交叉耐藥性，目前這類藥物已成為耐藥結(jié)核病的主要選用對(duì)象。

氟喹諾酮類藥物的主要優(yōu)點(diǎn)是胃腸道易吸收，消除半衰期較長，組織穿透性好，分布容積大，毒副作用相對(duì)較小，適合于長程給藥。這類化合物抗菌機(jī)制獨(dú)特，通過抑制結(jié)核分支桿菌旋轉(zhuǎn)酶而使其DNA復(fù)制受阻，導(dǎo)致DNA降解及細(xì)菌死亡。氟喹諾酮在肺組織、呼吸道粘膜組織中有蓄積性，濃度均超過結(jié)核分支桿菌的MIC。感染部位的組織濃度對(duì)血藥濃度的比值較正常組織中高，在痰、支氣管粘膜、肺等組織的藥濃度/血清濃度為2或更高，顯示了對(duì)肺結(jié)核的強(qiáng)大治療作用。

1.氧氟沙星（ofloxacin，OFLX）：OFLX對(duì)結(jié)核分支桿菌的MIC約0.5～2μg/ml，最低殺菌濃度（MBC）為1～2μg/ml，在下呼吸道的組織濃度遠(yuǎn)高于血清濃度。OFLX有在巨噬細(xì)胞內(nèi)聚積的趨勢(shì)，在巨噬細(xì)胞中具有與細(xì)胞外十分相近的MIC，與PZA在巨噬細(xì)胞中產(chǎn)生協(xié)同作用。OFLX與其他抗結(jié)核藥之間既無協(xié)同作用也無拮抗作用，可能為相加作用［13］。

OFLX的臨床應(yīng)用已有若干報(bào)道，盡管人體耐受量僅有中等程度抗結(jié)核作用，但不論對(duì)鼠實(shí)驗(yàn)結(jié)核或人結(jié)核病治療均有肯定療效?，F(xiàn)在香港將OFLX與其它可供使用的配伍藥一起，常規(guī)用于少數(shù)耐多藥的慢性肺結(jié)核病人［8］。

我院采用含有OFLX的化療方案治療耐多藥肺結(jié)核，獲得了痰菌培養(yǎng)2個(gè)月陰轉(zhuǎn)率50%、3個(gè)月62%以及6個(gè)月75%的可觀效果。廠家推薦的用于治療嚴(yán)重呼吸道感染的劑量為400mg2次/日。有人對(duì)22例單用OFLX300mg/d或800mg/d治療，持續(xù)9個(gè)月到1年，所有病人耐受良好，并顯示較大的劑量效果較好［6］。多次用藥后，血清或各種體液中無臨床上明顯的蓄積作用，有利于肺結(jié)核的長程治療。人體對(duì)OFLX的最大耐受量為800mg/d，我院選擇的經(jīng)驗(yàn)劑量為300mg2次/日。

2.環(huán)丙沙星（ciprofloxacin，CPLX，CIP）：CIP對(duì)結(jié)核分支桿菌的MIC和MBC與OFLX相似，具有很好的抗菌活性，但由于有人認(rèn)為該藥在試管內(nèi)和RFP一起應(yīng)用有拮抗作用，所以臨床應(yīng)用的報(bào)道也還不多。CIP因胃腸吸收差，生物利用度只有50％～70％，體內(nèi)抗結(jié)核活性弱于OFLX?；谏鲜鲆蛩兀琌FLX被更多地用于耐藥結(jié)核病。

3.左氟沙星（levofloxacin，DR-3355，S-OFLX，LVFX）：1986年開發(fā)的LVFX為OFLX的光學(xué)活性L型異構(gòu)體，抗菌活性要比D型異構(gòu)體大8～128倍。在7H11培養(yǎng)基中，LVFX抗結(jié)核分支桿菌的MIC50、MIC90均為0.78μg/ml。在7H12培養(yǎng)基中對(duì)敏感菌及耐藥菌的MIC為0.25～1μg/ml（MBC1μg/ml，），比OFLX強(qiáng)1倍。與OFLX一樣，LVFX亦好聚集于巨噬細(xì)胞內(nèi)，其MIC為0.5μg/ml（MBC是2μg/ml），抗結(jié)核分支桿菌的活性也是OFLX的2倍。兩者之間之所以產(chǎn)生這樣的差異，可能與它們抗DNA旋轉(zhuǎn)酶的活性不同有關(guān)［14］。

LVFX口服吸收迅速，服藥后1h血藥濃度達(dá)3.27μg/ml，達(dá)峰時(shí)間（1.05±0.17）h。服用LVFX4h后痰中藥物濃度平均4.44μg/ml，高于同期平均血液藥物濃度1.89μg/ml，證明本品在體內(nèi)吸收后滲透入支氣管-肺屏障的濃度極高。而且，該藥的副反應(yīng)發(fā)生率只有2.77%。LVFX良好的抗菌活性、優(yōu)良的藥物動(dòng)力學(xué)和較高的安全性以及與其他抗結(jié)核藥間的協(xié)同作用［15］，使LVFX正逐步替代OFLX而成為MDR-TB的主要治療藥物。

4.司氟沙星(sparfloxacin，AT-4140，SPFX)與洛美沙星（lomefloxacin，LMLX）：SPFX是現(xiàn)行氟喹諾酮類中抗結(jié)核分支桿菌活性較高的品種。SPFX的MIC為0.25μg/ml，MBC0.5μg/ml，較OFLX和CIP強(qiáng)2～4倍，亦優(yōu)于LVFX。采用SPFX50mg/kg(僅相當(dāng)于OFLX的1/6)就完全能夠控制鼠結(jié)核病，臨床上為達(dá)到最佳治療結(jié)核的效果，宜采用400mg/d。但SPFX對(duì)腦脊液的滲透有限，單次口服200mg后腦脊液中的藥物濃度分別低于0.1或0.4mg/L。

LMLX對(duì)結(jié)核分支桿菌亦具有活性，但弱于對(duì)其它革蘭陰性菌和陽性菌的活性。用于抗結(jié)核的劑量為400mg2次/日，如治療超過一個(gè)月的患者可改為400mg1次/日。Primak等對(duì)43例初治肺結(jié)核用本藥或RFP聯(lián)用其它抗結(jié)核藥進(jìn)行療效對(duì)比，3個(gè)月的痰菌陰轉(zhuǎn)率不遜于RFP組。

SPFX與LMLX和氟羅沙星（fleroxacin）一樣，因光毒性，使其在臨床上的應(yīng)用受到一定限制。

5.莫西沙星（moxifloxacin，MXFX，Bay12-8039）：MXFX因附加的甲基側(cè)鏈可增加抗菌活性，屬第三代喹諾酮藥物。對(duì)結(jié)核分支桿菌的MIC為0.25mg/L，雖體外活性大致與SPFX和克林沙星（clinafloxacin）相當(dāng)；體內(nèi)如在鼠實(shí)驗(yàn)結(jié)核中，克林沙星無活性，而MXFX的殺菌力較SPFX更高［16］。MXFX對(duì)治療結(jié)核具有一定的開發(fā)潛力。

盡管上述氟喹諾酮類藥物具有較好的抗結(jié)核作用，但無論如何也不能和RFP相提并論［17］。由于氟喹諾酮類藥物影響年幼動(dòng)物的軟骨發(fā)育，對(duì)兒童和孕婦的安全性至今尚無定論，原則上暫不考慮用于這二類人群。

三、吡嗪酰胺

PZA是一種傳統(tǒng)的抗結(jié)核藥物，后來對(duì)它的殺菌作用又有了新的認(rèn)識(shí)。根據(jù)Mitchison［18］的新推論，雖治療開始時(shí)病灶內(nèi)大多數(shù)細(xì)菌存在于細(xì)胞外，但當(dāng)其中某些菌引起炎癥反應(yīng)使pH下降，部分細(xì)菌生長受抑制，此時(shí)PZA較INH更具殺菌作用。所以在短程化療開始的2個(gè)月中加用PZA是必需的，可以達(dá)到很高、幾乎無復(fù)發(fā)的治愈率。目前國外正在研制新的吡嗪酸類衍化物［20］。

四、氨基糖苷類

1.阿米卡星（amikacin，AMK）：卡那霉素由于它的毒性不適合于長期抗結(jié)核治療，已逐漸被AMK所替代。AMK在試管中對(duì)結(jié)核分支桿菌是一種高效殺菌藥，對(duì)大多數(shù)結(jié)核分支桿菌的MIC約為4～8μg/ml。肌注7.5mg/kg（相當(dāng)于0.375g/50kg），1h后平均血的峰濃度（Cmax）為21μg/ml。美國胸科學(xué)會(huì)（ATS）介紹的肌注和靜脈滴注的劑量均為15mg/kg［6］，并將AMK列入治療MDR-TB的主要藥物中。

盡管AMK的耳毒性低于卡那霉素，但在條件許可的情況下，應(yīng)監(jiān)測(cè)該藥的血濃度以確保劑量足夠但不過高。具體做法可考慮每月測(cè)定一次高峰血液藥物濃度，推薦峰濃度（靜脈注射30min后，肌肉注射60min后）為35～45μg/ml，可據(jù)此進(jìn)行劑量調(diào)節(jié)。如果患者年齡在60歲或以上時(shí)，需慎用，因?yàn)锳MK對(duì)年老患者的腎臟和第八對(duì)聽神經(jīng)的毒性較大。

2.巴龍霉素（paromomycin）：巴龍霉素是從鏈霉菌（streptomycesrimosus）的培養(yǎng)液中獲得的一種氨基糖苷類藥物，有研究認(rèn)為它具有抗結(jié)核作用［19］。Bates［20］則將其作為一種新的抗結(jié)核藥物，并用于MDR-TB。

五、多肽類，結(jié)核放線菌素-N（tuberactinomycin-N，TUM-N;enviomycin，EVM）

結(jié)核放線菌素-N的抗結(jié)核作用相當(dāng)于卡那霉素的1/2，它的優(yōu)點(diǎn)是對(duì)腎臟和聽力損害比紫霉素和卡那霉素低。鑒于此藥對(duì)耐SM或KM菌株有效，可用于復(fù)治方案。常用劑量為1g/d，肌肉注射，療程不超過3個(gè)月。上海市肺科醫(yī)院臨床應(yīng)用的結(jié)果表明，密切觀察下肌肉注射結(jié)核放線菌素-N1g/d14個(gè)月，未觀察到明顯的藥物副反應(yīng)。

六、氨硫脲衍生物

較引人注目的是2-乙酰喹啉N4吡咯烷氨硫脲，MIC為0.6μg/ml，優(yōu)于TB1。國內(nèi)單菊生等報(bào)告的15種氨硫脲衍生物有4種具體外抗結(jié)核分支桿菌作用，MIC范圍在0.78～12.5μg/ml之間，其中以乙烯基甲基甲酮縮TB1對(duì)小鼠實(shí)驗(yàn)性結(jié)核病的療效為著。

七、吩嗪類

這是一類用于麻風(fēng)病的藥物，近年來也開始試用于耐藥結(jié)核病，其中對(duì)氯法齊明（氯苯吩嗪，clofazimine，CFM，B663)的研究最多［21］。CFM是一種吩嗪染料，通過與分支桿菌的DNA結(jié)合抑制轉(zhuǎn)錄而產(chǎn)生抑制分支桿菌生長的效果，對(duì)結(jié)核分支桿菌和牛分支桿菌的MIC為0.1～0.33μg/ml。一般起始劑量為200～300mg/d，當(dāng)組織飽和（皮膚染色）時(shí)減為100mg/d。它的另外一個(gè)重要作用是與β干擾素合用，可以恢復(fù)由結(jié)核分支桿菌25片段引起的細(xì)胞吞噬和殺菌活性的抑制作用，從而成為吞噬細(xì)胞的激發(fā)劑，屬于免疫治療的一部分，已經(jīng)超出了單純化療的范疇［22］。CFM可引起嚴(yán)重威脅生命的腹痛和器官損害，應(yīng)予以高度重視［23］。

有人報(bào)道，在11個(gè)吩嗪類似物中有5個(gè)體外抗結(jié)核分支桿菌活性等于或優(yōu)于CFM（MIC90≤1.0μg/ml），其中以B4157最強(qiáng)（MIC90為0.12μg/ml），但仍在進(jìn)一步研究之中［21］。

八、β內(nèi)酰胺酶抗生素和β內(nèi)酰胺酶抑制劑

結(jié)核分支桿菌也產(chǎn)生β內(nèi)酰胺酶，但β內(nèi)酰胺酶抑制劑如克拉維酸、舒巴坦在單用時(shí)并不能抑制結(jié)核分支桿菌的生長，而是通過抑制β內(nèi)酰胺，使β內(nèi)酰胺酶類抗生素免遭破壞［24］。當(dāng)β內(nèi)酰胺酶抑制劑與不耐酶的廣譜半合成青霉素聯(lián)合使用時(shí)，能大大增強(qiáng)這類青霉素的抗結(jié)核分支桿菌作用。其中的最佳聯(lián)用當(dāng)數(shù)氨芐西林或阿莫西林與克拉維酸的等摩爾復(fù)合劑［25］。一項(xiàng)27株結(jié)核分支桿菌的試管實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，阿莫西林單用時(shí)的MIC>32mg/L，而與克拉維酸聯(lián)用時(shí)MIC下降至4～11mg/L，效果增加了2～7倍。這類代表性的復(fù)合劑有阿莫西林-克拉維酸（奧格孟汀，augmentin），氨芐西林-克拉維酸和替卡西林-克拉維酸（特美汀，timentin）［26］。值得注意的是，氨芐西林加丙磺舒遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于氨芐西林與克拉維酸聯(lián)用時(shí)對(duì)結(jié)核分支桿菌的MIC90。如單用氨芐西林口服3.5g后的血清峰值為18～22mg/L，加用1g丙磺舒后可上升至25～35mg/L。

由于β內(nèi)酰胺酶類抗生素很難穿透哺乳動(dòng)物的細(xì)胞膜而進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)，有可能限制這類藥物抗結(jié)核治療的效果［27］。目前，這類藥物的抗結(jié)核研究還限于實(shí)驗(yàn)階段。

九、新大環(huán)內(nèi)酯類

本類抗結(jié)核分支桿菌作用最強(qiáng)的是羅紅霉素（roxithromycin，RXM，RU-28965），與INH或RFP合用時(shí)有協(xié)同作用。其它還有甲紅霉素（克拉霉素，clarithromycin，CAM，A-56268）和阿齊霉素（azithromycin，AZM，CP-62933），主要用于非結(jié)核分支桿菌病的治療［28］。

十、硝基咪唑類

近年來的研究認(rèn)為，5-硝基咪唑衍生物作為新的抗結(jié)核藥物具有相當(dāng)好的開發(fā)前景。此類藥物中的CGI-17341最具代表性，體外抗結(jié)核分支桿菌活性優(yōu)于SM，可與INH和RFP相比擬，對(duì)結(jié)核分支桿菌的敏感菌株的MIC為0.1～0.3μg/ml。實(shí)驗(yàn)動(dòng)物中該藥對(duì)感染結(jié)核分支桿菌小鼠的半數(shù)有效量(ED50)為7.7mg/kg，而INH和RFP的半數(shù)有效量分別為3.04(1.67～4.7)和4.81（3.5～6.69）mg/kg。其療效與劑量顯著相關(guān)，20、40、80mg/kg的生存時(shí)間分別為（30.9±1.9）d、（43.5±4.24）d和（61.3±3.9）d。但是，5-硝基咪唑衍生物的抗結(jié)核研究尚未應(yīng)用于臨床。

十一、吩噻嗪類

吩噻嗪類中的氯丙嗪在早期的文獻(xiàn)中報(bào)告能改善臨床結(jié)核病，其濃度為0.23～3.6μg/ml時(shí)能抑制巨噬細(xì)胞內(nèi)結(jié)核分支桿菌，并增強(qiáng)SM、INH、PZA、RFP和RBU對(duì)抗細(xì)胞內(nèi)結(jié)核分支桿菌的作用，該類藥物中的哌嗪衍生物三氟拉嗪（triluoperazine），也有與之相類似的效果。

十二、復(fù)合制劑

抗結(jié)核藥物復(fù)合制劑的研制主要是為了提高病人的依從性和增加藥物的殺菌效果。復(fù)合制劑有殺菌劑與抑菌劑、殺菌劑與增效劑等多種形式，一般是兩藥復(fù)合，也有三藥復(fù)合的情況。部分復(fù)合制劑的藥效僅僅是單藥累加效應(yīng)，目的是提高病人的依從性；另一部分則不僅提高了依從性，也起到了增進(jìn)藥物療效的作用。

在眾多復(fù)合劑中，力排肺疾（Dipasic）是最為成功的一個(gè)品種，它以特殊方法將INH與PAS分子化學(xué)結(jié)合。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，力排肺疾較同劑量INH的效果高5倍，亦明顯高于以物理方式混合的INH加PAS，而且毒性低、耐受性良好、容易服用、耐藥發(fā)生率低。近年來，國內(nèi)已開始自行生產(chǎn)這類制劑，如結(jié)核清、百生肼、力康結(jié)核片和力克肺疾等。

力排肺疾的臨床應(yīng)用有兩大趨勢(shì)，一是用于耐藥結(jié)核病，二是用于輕型兒童結(jié)核病。用于耐藥結(jié)核病的理論依據(jù)是：自從短程化療問世以來，臨床上已很少使用PAS，可望結(jié)核分支桿菌對(duì)PAS有較好的敏感性；再就是二藥分子化學(xué)結(jié)合而產(chǎn)生的增效結(jié)果。力排肺疾服用方便，毒副反應(yīng)少，更適合于兒童結(jié)核病患者。

其它復(fù)合劑型還有衛(wèi)肺特（Rifater，HRZ）和衛(wèi)肺寧（Rifinah，HR），這些復(fù)合劑只是物理性混合藥物，本質(zhì)上和組合藥型類似。

已有的研究結(jié)果表明：使用復(fù)合劑的頭8周痰菌陰轉(zhuǎn)率為87％，高于單劑聯(lián)合的78％；副作用前者為10.9％，低于后者的14.6％，但也有副作用以前者為高的報(bào)道；使用上復(fù)合劑較單劑聯(lián)合更方便，有助于提高病人的可接受性［29］。

以上雖羅列了數(shù)大類藥物在抗結(jié)核研究方面的進(jìn)展，但應(yīng)該認(rèn)識(shí)到這些只不過是抗結(jié)核藥物研究重新開始的序幕。因開發(fā)一種新的抗結(jié)核藥物既需要財(cái)力和時(shí)間，還要評(píng)估其在試管和臨床試用的效果，并非易事。從前一段時(shí)間看，由于發(fā)達(dá)國家的結(jié)核病疫情已經(jīng)下降，而且認(rèn)為已經(jīng)有了有效的抗結(jié)核藥物，而發(fā)展中國家無能力購置昂貴的藥物，這些都是為什么尚無治療結(jié)核病新藥問世的一些理由。由于目前伴有HIV感染的結(jié)核病發(fā)病率增加和耐多藥結(jié)核分支桿菌的出現(xiàn)，以及預(yù)料今后耐RFP菌株的發(fā)生率將會(huì)增高，所以導(dǎo)致急需迅速開發(fā)新的抗結(jié)核藥物。抗結(jié)核新藥的研究，在美國、歐洲和亞洲的實(shí)驗(yàn)室，已經(jīng)從過去10年基本靜止?fàn)顟B(tài)發(fā)展到一個(gè)活力相當(dāng)大的時(shí)期。雖然Hansen疾病研究實(shí)驗(yàn)室篩選了可能用于抗結(jié)核的近5000種化合物，但還沒有發(fā)現(xiàn)高質(zhì)量的化合物，而且該項(xiàng)目的因素評(píng)估工作還需要數(shù)年之久。何況即使在實(shí)驗(yàn)室初步證實(shí)有效的藥物，用于人體是否有效和足夠安全，尚待揭示，可謂任重道遠(yuǎn)。抗結(jié)核藥物研究除直接開發(fā)新藥外，還要認(rèn)識(shí)到隨著靶向釋藥系統(tǒng)的發(fā)展，利用脂質(zhì)體或單克隆抗體作載體，使藥物選擇作用于靶位，增加藥物在病變局部或細(xì)胞內(nèi)的濃度，以改進(jìn)療效。文獻(xiàn)早已報(bào)道了脂質(zhì)體包埋的INH和RFP對(duì)鼠實(shí)驗(yàn)結(jié)核病的治療取得良好效果。有人以攜有吞噬刺激素（tuftsin）的RFP脂質(zhì)體治療實(shí)驗(yàn)鼠結(jié)核病，每周2次，共2周，使小鼠肺臟活菌數(shù)下降的效果比游離RFP至少強(qiáng)2000倍，其療效非同一般。目前脂質(zhì)體雖尚無制劑上市供臨床應(yīng)用，但為今后提高難治性結(jié)核病的療效、降低副反應(yīng)，提供了令人鼓舞的前景。由此來看，未來結(jié)核病化療的研究重點(diǎn)將仍在于尋找更為高效的殺菌劑或（和）滅菌劑，進(jìn)而減少服藥數(shù)量和服藥次數(shù)、縮短化療療程、提高病人的依從性。

參考文獻(xiàn)

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5.FoxW.Whithershortcoursechemotherapy?BullIntUnionTuberc，1981，56:3-4，325-353.

篇（2）

Thepreliminarystudyonrelationbetweenshort-termtreatmentbyanti-thyroiddrugandagainstneutrophilcytoplasmicantigens

XUHua,CHILian-xiang,WENXing-zhu,etal.DepartmentoftheFhirdSurgerythePeoplesHospitalofBao’anShenzhen,ShenzhenGuangdongProvicne518101,China



【Abstract】ObjectiveToinvestigatethedetectionofAgainstNeutrophilCytoplasmicAntigens(ANCA)beforeandaftertreatmentinpatientswithhyperthyroidism,andtherelationwithshort-termtreatmentbyanti-thyroiddrug.Methods60caseswithgravesdiseasebeforetreatmentwasuntreatedgroup(n=60),aftertreatingbyanti-thyroiddrugthese10caseswouldbeastreatmentgroup(n=10),40healthypeopleservedascontrolgroup(n=40).ANCAandANA(AntinuclearAntibody)weredetectedbyindirectimmunofluorescence(IIF)experiments.Results2caseswithgravesdiseasewhowerenewlydiagnosedwereANCA-IIF(+).ANCAhadnotbedetectedinboth40healthypeopleandthe10caseswhowereANCA-IIF(-)beforetreatingbyanti-thyroiddrugfor6months.ANAhadnotbedetectedinthese3groups.ConclusionANCAmayirrelevantwithgravesdisease,andshort-termtreatmentbyanti-thyroiddrugmaynotinduceANCA.

【Keywords】

Hyperthyroidism;Antibody;Antinuclear;Thyroidantagonists

國內(nèi)外近10余年的報(bào)道提示抗甲狀腺藥物，尤其丙基硫氧嘧啶(PTU)可誘導(dǎo)產(chǎn)生抗中性粒細(xì)胞胞漿抗體(ANCA)，并可導(dǎo)致自身免疫性血管炎[1,2]。后者雖然發(fā)生率極低，但若不予以重視將導(dǎo)致嚴(yán)重不良后果，甚至危及生命。他巴唑(MMI)是否誘發(fā)ANCA產(chǎn)生或促使ANCA陰轉(zhuǎn)作用[3，4]？以及Graves病甲亢本身是否伴發(fā)ANCA[5,6]？結(jié)論不一。本研究對(duì)初診甲狀腺功能亢進(jìn)癥（簡稱甲亢）患者治療前及治療后(PTU或MMI)2~6個(gè)月進(jìn)行觀察，檢測(cè)血清ANCA，甲狀腺過氧化物酶抗體(TPOA)及甲狀腺球蛋白抗體(TGA)，探討ANCA與甲狀腺疾病本身及抗甲狀腺藥物的關(guān)系。

1資料與方法

1．1一般資料選擇我院內(nèi)分泌科2005年6月至2005年12月初診甲亢門診患者為研究對(duì)象，除外患有其他可引起ANCA陽性疾病(如系統(tǒng)性紅斑狼瘡，潰瘍性結(jié)腸炎等)的患者及合并嚴(yán)重感染或腫瘤的患者。將所有對(duì)象初診未治療時(shí)劃為未治療組(n=60)，其中女43例，男17例，年齡12~54歲，平均(31．62±8．95)歲，再隨機(jī)分配到PTU組(PTU治療)與MMI組(MMI治療)，每組30例。因統(tǒng)計(jì)資料時(shí)抗甲亢藥物治療6個(gè)月以上僅10例，均歸治療組（n=10)。50例不足6個(gè)月者，未納入治療組資料分析，繼續(xù)隨訪所有研究對(duì)象2年，再進(jìn)行資料分析。以本院2005年健康體檢者40例(排除甲狀腺疾病、風(fēng)濕病及內(nèi)分泌疾病，無自身免疫性疾病及內(nèi)分泌疾病家族史)為對(duì)照組，女28例，男l(wèi)2例，年齡20~65歲，平均(37．49±9．50)歲。

1．2方法于07：00時(shí)采非抗凝血5ml，室溫靜置30~60min，離心4000r/min，5min，取上層血清，-20℃以下凍存待測(cè)定各項(xiàng)指標(biāo)。

1．2．1激素測(cè)定FT3、FT4、TSH采用化學(xué)發(fā)光酶免疫測(cè)定法，TPOA及TGA采用放射免疫分析方法(RIA)測(cè)定。

1．2．2ANCA檢測(cè)對(duì)所有血清標(biāo)本用第1次ANCA國際工作會(huì)議制定的標(biāo)準(zhǔn)IIF方法進(jìn)行ANCA檢測(cè)。依據(jù)熒光顯微鏡下觀察的結(jié)果分為胞漿型(c-ANCA)、核周型(p-ANCA)及均質(zhì)型(x-ANCA)，添加猴肝細(xì)胞基質(zhì)及人上皮細(xì)胞(Hp-2)區(qū)分P-ANCA與抗核抗體(ANA)。每次IIF檢測(cè)同時(shí)用試劑盒內(nèi)陽性和陰性樣本進(jìn)行陽性與陰性對(duì)照。

1．2．3隨訪每1~3個(gè)月檢查FT3、FT4、TSH，血、尿常規(guī)，記錄臨床癥狀和體征。于初診時(shí)及藥物治療后6個(gè)月進(jìn)行ANCA、ANA檢測(cè)。

1．3統(tǒng)計(jì)學(xué)處理計(jì)數(shù)資料以百分?jǐn)?shù)表示，用χ2檢驗(yàn)。檢驗(yàn)水準(zhǔn)α=0．05(雙側(cè))。

2結(jié)果

各實(shí)驗(yàn)組在性別上差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0．05)。3．3％(2/60)的初診未治療甲亢患者檢測(cè)出ANCA(均為c-ANCA型)，2例陽性患者因治療時(shí)間不足6個(gè)月，尚未復(fù)查ANCA。10例治療前ANCA陰性患者治療后及甲狀腺功能正常對(duì)照人群血清未檢測(cè)出ANCA。初診未治療甲亢患者與健康人群(0/40，0．01%)ANCA陽性率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0．05)。所有血清ANA均陰性。TPOA及TGA分別在56．7％(34/60)的Graves病甲亢患者中檢出，明顯高于健康對(duì)照組(P<0．01)。

3討論

自從1992年Stankus和Johnson[1]報(bào)道PTU誘發(fā)的表現(xiàn)為呼吸衰竭的抗中性粒細(xì)胞胞漿抗體陽性高敏感性血管炎，以及1993年Dolman等[2]從PTU治療的甲狀腺功能亢進(jìn)癥發(fā)生小血管炎患者血清中檢測(cè)出ANCA，國內(nèi)外陸續(xù)報(bào)道抗甲狀腺藥物治療甲亢患者檢出ANCA及發(fā)生相關(guān)小血管炎。所有報(bào)道均指出PTU治療患者可檢出ANCA，發(fā)生ANCA相關(guān)小血管炎。并因停用PTU后ANCA轉(zhuǎn)陰或滴度下降[8]，小血管炎的臨床癥狀迅速緩解，推斷ANCA檢出與PTU有關(guān)，PTU是致病的重要原因。隨后橫斷面臨床對(duì)照研究均提示，PTU治療患者ANCA陽性率明顯高于MMI或其他方法治療患者ANCA陽性率。前瞻性研究極少，僅有的研究亦提示：PTU可使ANCA轉(zhuǎn)陽，無轉(zhuǎn)陰作用[9]，MMI使ANCA轉(zhuǎn)陰作用明顯大于轉(zhuǎn)陽作用[10]。因相關(guān)研究少和研究樣本小，以及缺乏MMI與PTU的前瞻性隊(duì)列研究，PTU與MMI誘發(fā)ANCA有無差異目前尚缺乏前瞻性研究結(jié)論。橫斷面研究顯示，ANCA多發(fā)生于長期藥物治療患者，尤其是治療2年以上的患者，但亦有治療時(shí)間僅數(shù)月(8個(gè)月)患者檢測(cè)出ANCA。本研究因隨訪時(shí)間僅6個(gè)月，雖然無論P(yáng)TU或MMI治療患者均未檢測(cè)出ANCA，以及無血管炎發(fā)生。尚不能定論抗甲狀腺藥物不誘發(fā)ANCA。正如國內(nèi)外報(bào)道，可推斷短期抗甲狀腺藥物誘發(fā)ANCA可能性較小。尚有待繼續(xù)長期觀察藥物治療對(duì)ANCA的影響。

目前橫斷面研究指出，初診未治療甲亢患者血清中亦可檢測(cè)出ANCA，差異較大(0．0％~67．0％)。小樣本研究結(jié)論不一，0．0％~67．0％[3,11]。大樣本研究中，結(jié)論比較一致，0．0％~6．0％[5,9]。本研究ANCA陽性率為3．3％(2/60)，與國內(nèi)外大樣本研究結(jié)論一致?？梢酝贫ǔ踉\未治療甲亢患者檢測(cè)出ANCA可能性較小。各種研究結(jié)果差異較大除與有的研究樣本量小有關(guān)外，可能與種族差異、實(shí)驗(yàn)檢測(cè)水平、及試劑盒來源不一等因素有關(guān)。

本研究提示ANCA與甲狀腺疾病本身可能無關(guān)，短期的抗甲狀腺藥物治療可能不誘發(fā)ANCA。

參考文獻(xiàn)

1SJStankus,NTJohnson.Propyhhiouracil-inducedhypersensitivityvasculitispresentingasrespiratoryfailure.Chest,1992,102：1595-1596.

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3GumaM，SalinasI，ReverterJL,etal.Frequencyofan-tineutrophilcytoplasmicantibodyinGravesdiseasepatientstreatedwithmethimazole.TheJournalofClinicalEndocrinologyandMetabolism,2003,88(5)：2141-2146.

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8TanemotoM,MiyakawaH,HanaiJ,etal.Myeloperoxidase-antineutrophilcytoplasmicantibody-positivecrescenticglomerulonephritiscomplicatingthecourseofGraves’disease：reportofthreeadultcases.AmericanJoumalofKidneyDiseases,1995，26：774-780.

篇（3）

2β-受體阻滯劑

醋丁洛爾、阿替洛爾、美托洛爾、納多洛爾、吲哚洛爾、普萘洛爾、噻嗎洛爾會(huì)導(dǎo)致失眠、手腳發(fā)涼、乏力、抑郁、心率減慢還有哮喘樣癥狀，也有可能引起減退。如果病人有糖尿病同時(shí)服用胰島素，就應(yīng)該對(duì)所出現(xiàn)的癥狀做密切檢測(cè)。

3ACEI類藥物

卡托普利、依那普利、賴諾普利可以引起皮疹、味覺缺失、干咳等。少數(shù)情況下可以引起腎衰。

4血管緊張素Ⅱ受體阻滯劑

這種藥物偶爾可以引起頭暈等癥狀。

5鈣通道阻滯劑

地爾硫卓、尼卡地平、硝苯地平、維拉帕米可以導(dǎo)致心悸、踝關(guān)節(jié)腫脹、便秘、頭痛、頭暈，總之這些藥物的不良反應(yīng)有很大差異。

6α-受體阻滯劑

這些藥物能夠引起心率增快、頭暈以及站立低血壓。

7α、β聯(lián)合受體阻滯劑

用此療法的病人經(jīng)常出現(xiàn)站立低血壓。

8中樞激動(dòng)劑

α-甲基多巴能使病人在起身站立時(shí)血壓大幅度下降，如果血壓降得太低則會(huì)使人有暈厥的感覺。同時(shí)也會(huì)出現(xiàn)困倦、滯緩、口干、發(fā)熱、貧血等現(xiàn)象。男患者有時(shí)會(huì)出現(xiàn)減退?？蓸范ā㈦夷瞧S、胍法辛可以導(dǎo)致嚴(yán)重的口干、便秘或者困倦[2]。這些藥物嚴(yán)禁快速停藥，因?yàn)槟菢訒?huì)導(dǎo)致血壓快速上升并有可能危及患者生命。

9外周腎上腺素能受體阻滯劑

利舍平可以引起鼻不通氣、腹瀉、胃灼熱，這些問題一般不需要特殊治療，通過改變用藥劑量就可以解決。如果病人有失眠或抑郁傾向，這些藥物就應(yīng)該停用。胍那決爾、胍乙啶會(huì)導(dǎo)致一些人長期腹瀉，如果患者接受長期治療，這些癥狀會(huì)有所減輕。一般來說這些藥物在病人站立時(shí)降壓都過于強(qiáng)烈，以致于有些人會(huì)在早晨起床或突然站立時(shí)感到頭重腳輕。如果病人出現(xiàn)上述反應(yīng)，并且持續(xù)時(shí)間超過1～2min，坐下或躺下都不緩解的話，就應(yīng)該減量或者停用一頓。同時(shí)有些藥物在萬不得已的時(shí)候才能使用，比如胍乙啶。服用這種藥時(shí)要避開陽光和人群，因?yàn)樵谶@些情況下會(huì)導(dǎo)致低血壓。有些男患者還會(huì)出現(xiàn)減退[3]。

10血管擴(kuò)張劑

肼屈嗪能夠引起頭痛、眼部周圍水腫、心悸還有關(guān)節(jié)疼痛。一般來說這些癥狀都不太嚴(yán)重而且這種藥很少單獨(dú)使用。米諾地爾只用于那些頑固性高血壓病人，它能導(dǎo)致水鈉潴留和毛發(fā)增生。

【參考文獻(xiàn)】

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[2]高清芳.臨床藥師工作指南.北京：人民衛(wèi)生出版社，2005：20~35.

篇（4）

120世紀(jì)對(duì)癌癥的傳統(tǒng)療法

20世紀(jì)的癌癥治療主要還是以外科手術(shù)、放射線治療及化學(xué)治療為主，但嚴(yán)重的副作用使得病患畏于就醫(yī)，而致病情延誤，間接的造成治療效果不彰，疾病無法有效根治等情形。

1.1外科手術(shù)（Surgery）

利用手術(shù)將固性腫瘤摘除（Lumpectomy）,而腫瘤的摘除須于癌癥的早期，癌細(xì)胞尚未轉(zhuǎn)移時(shí)進(jìn)行，但大多數(shù)的癌癥未于早期發(fā)現(xiàn)，如胰腺癌、肝癌、肺癌、食道癌等，而且某些部位的癌癥手術(shù)非常困難，如頭頸癌及腦癌等；手術(shù)切除通常無法完全清除癌細(xì)胞，術(shù)后的復(fù)發(fā)可能性及導(dǎo)致癌細(xì)胞轉(zhuǎn)移可能性也極高。

1.2放射線治療（Radiotherapy）

利用放射線同位素如60Co，以體外照射的方式，對(duì)癌癥細(xì)胞的基因造成破壞，使細(xì)胞死亡，但是放射線同時(shí)也會(huì)對(duì)正常的細(xì)胞造成傷害，目前以研發(fā)利用單株抗體結(jié)合放射線同位素或癌癥化學(xué)藥物，有如導(dǎo)彈的功能，直接攻擊癌細(xì)胞，避免正常細(xì)胞遭受傷害，同時(shí)減少藥物副作用。

1.3化學(xué)治療(Chemotherapy)

化學(xué)療法如同放射線療法，大多數(shù)的化學(xué)藥物是針對(duì)癌細(xì)胞快速生長的特點(diǎn)所施予的，但是對(duì)某些正常細(xì)胞如毛囊細(xì)胞或骨髓細(xì)胞等，生長快速的細(xì)胞仍會(huì)大幅度造成傷害，而導(dǎo)致免疫系統(tǒng)受損、掉發(fā)及嘔吐等可能嚴(yán)重危及生命的副作用。一般使用的化學(xué)治療藥物有抑制核苷酸生成的抗代謝藥物（如5-Fluorouracil、Methotrexate等）、干擾基因復(fù)制的烷基化劑（如Cyclophosphamide、Chlorambucil、Mechlorethamine等）、干擾酵素作用的抗生素類藥物（如Dactinomycin、Doxorubicin等）、抑制有絲分裂的藥物（如Paclitaxel、Vincristine等）、類固醇或荷爾蒙拮抗劑（用以治療對(duì)荷爾蒙敏感的腫瘤，如Predmospne、Tamoxifan等）［1］。

220世紀(jì)末的抗癌藥物

20世紀(jì)末，因?yàn)榛蛑亟M技術(shù)于1973年的發(fā)明，造成基因工程蛋白質(zhì)藥物的蓬勃發(fā)展，蛋白質(zhì)癌癥藥物的發(fā)展也隨新技術(shù)的開發(fā)而進(jìn)入了新的時(shí)代；其中成功研發(fā)上市的藥物有細(xì)胞激素類藥物（Cytokine）、治療用擬人單株抗體（Humanizedmonoclonalantiboby）等。

2.1免疫療法（Immunotherapy）

癌癥的免疫療法主要是利用細(xì)胞激素（蛋白質(zhì)藥物），刺激人體免疫系統(tǒng)，對(duì)癌細(xì)胞進(jìn)行一定程度的攻擊，目前上市的細(xì)胞激素主要有兩類：干擾素（Interferon,INF）及介白素（Interleukin,IL），大多為20世紀(jì)80年代所研發(fā)的產(chǎn)品。目前尚在研發(fā)中的產(chǎn)品有：細(xì)胞毒殺淋巴細(xì)胞生長因子（CytotoxicLymphocyteMaturationFactor,CLMF）、GM-CSF、G-CSF、IL-3、IL-12等細(xì)胞激素（其中GM-CSF、G-CSF為癌癥病患接受化療或放療對(duì)造血細(xì)胞所造成傷害的輔助治療劑）。

2.2單株抗體（Monclonalantiboby）

單株抗體是可與腫瘤細(xì)胞的特殊抗原（Tumorspecificantigen）形成非常具特異性的結(jié)合，目前有些公司推出以腫瘤化學(xué)藥物結(jié)合放射線同位素（如131I或99Yt）的方式，將藥物帶到癌細(xì)胞內(nèi)而造成癌細(xì)胞的傷害，并減少正常細(xì)胞的傷害。此類藥物是為單株抗體當(dāng)作藥物使用的良好典范［2］。另一種治療癌癥的單株抗體藥物Rituxan,以治療低程度或微囊非何杰金氏淋巴癌，Rituxan是結(jié)合B細(xì)胞淋巴腫瘤細(xì)胞的表面抗原CD20的單株抗體，籍以降低腫瘤數(shù)量。

2.3研發(fā)中的其他藥物

2.3.1抗血管生成（Anti-giogenesis）

藥物目前唯一具有抑制血管生成的藥物［3］，原先此藥物是設(shè)計(jì)來抗?jié)兊?，但之后發(fā)現(xiàn)另一新作用為抑制胃癌惡化。目前此類抗血管生成藥物大多處于臨床試驗(yàn)階段，一般認(rèn)為此類藥物必須與化學(xué)療法和放射療法并用，來控制癌細(xì)胞的生長，但不作為治療癌癥的第一線用藥。

2.3.2微脂粒(liposome)

技術(shù)微脂粒技術(shù)可作為癌癥藥物新劑型，降低癌癥用藥的副作用，由于微脂粒具有親水性及疏水性雙重性質(zhì)，可將不溶于水的藥物或毒性較高的藥物包裹在微脂粒的內(nèi)部，直接注射到腫瘤患部，這類藥物目前有治療卵巢癌的多柔比星脂質(zhì)體Doxil。紫杉醇的微脂粒包裹劑型，目前也在積極研發(fā)中［4］。

321世紀(jì)最具有潛力的治療癌癥新技術(shù)

21世紀(jì)的疾病治療將是以基因?yàn)橹鬏S的治療方式，尤其是以基因?yàn)橹鞯难芯款I(lǐng)域上預(yù)期將會(huì)有跳躍式的進(jìn)展?，F(xiàn)將基因治療的應(yīng)用趨勢(shì)歸納如下。

3.1導(dǎo)入正?；蚧蛑委?/p>

可分為兩類：傳統(tǒng)的“基因補(bǔ)償”與“基因置換”?；蜓a(bǔ)償是利用正?；虻墓δ苎a(bǔ)償變異基因的不正常功能，例如p53蛋白質(zhì)變異時(shí)會(huì)造成細(xì)胞的繁殖失去控制，假若將正常的p53基因置入細(xì)胞中，將可補(bǔ)償p53蛋白質(zhì)的功能［5］?；蛑脫Q則是設(shè)法將突變基因從細(xì)胞核中剔除的方法，以便維持細(xì)胞中原有的基因調(diào)控功能。此項(xiàng)技術(shù)目前已有多家生技公司正在研發(fā)。有科學(xué)家指出基因置換法的技術(shù)層次太高，且風(fēng)險(xiǎn)太大。目前的基因治療，大多還是以基因補(bǔ)償為主。

3.2反義核苷酸鏈（Antisenseoligonuclleotide）

利用人工合成短的核苷酸鏈與有害基因轉(zhuǎn)譯的mRNA相互結(jié)合，以干擾有害蛋白質(zhì)的合成；此方法目前所遭遇的問題是反義核苷酸鏈的專一問題及反義核苷酸鏈的生產(chǎn)必須大規(guī)模制造，所以有劑量高、成本高的商業(yè)營運(yùn)問題。

3.3利用自殺基因（Suicidegene）

首先將皰疹病毒的HSV-tK（Tymidinekinase）基因?qū)肽[瘤細(xì)胞內(nèi)，基因的表現(xiàn)酵素將對(duì)人體無毒的前驅(qū)藥物Ganciclovir轉(zhuǎn)換成有毒的藥物，籍以殺死癌細(xì)胞。

3.4主要組織兼容性復(fù)合全群抗原的基因療法（MHCantigentherapy）

Vical公司所研發(fā)中的產(chǎn)品Allovectin-7是利用HLA-B7基因（HistocompatibilityLocusantigen-7gene）以脂質(zhì)(Lipid)混合的基因傳遞技術(shù)，誘導(dǎo)人體免疫系統(tǒng)對(duì)腫瘤特定勝肽的辨識(shí)，目前已進(jìn)行頭頸癌(Head&neckcancer)、黑色素瘤(Melanoma)的人體臨床試驗(yàn)。其中黑色素瘤已進(jìn)入第3期人體臨床試驗(yàn)。此項(xiàng)產(chǎn)品極有可能為美國FDA核準(zhǔn)的第1個(gè)基因治療產(chǎn)品。

3.5細(xì)胞激素基因治療

由于細(xì)胞激素的制備困難，價(jià)格昂貴，利用細(xì)胞激素的基因來取代以往的免疫療法，將漸漸成為主流。目前最常用的細(xì)胞激素基因?yàn)镮L-2基因，其他研發(fā)中的還有GM-CSF、IL-4、TNF-y等基因，這些基因可直接注射至患部，避免傳統(tǒng)免疫療法所造成的全身性副作用。

4基因疫苗

基因疫苗可以說是傳統(tǒng)疫苗的新一代技術(shù)。基因疫苗的設(shè)計(jì)是特別針對(duì)癌細(xì)胞的特殊抗原基因（Tumorcell_specificantigengene），如黑色素瘤的特殊gp75、gp100抗原，大腸直腸癌的CEA抗原(Carcinoembryonicantigen)，籍以轉(zhuǎn)譯成抗原勝肽，刺激人體對(duì)此抗原的專一性免疫反應(yīng)，基因疫苗的基因傳遞系統(tǒng)，在目前最常用得到為Vical所擁有的裸DNA傳遞(NakedDNAdelivery)技術(shù)，DNA以無封裝的方式打入肌肉細(xì)胞內(nèi)，刺激免疫系統(tǒng)中的樹狀細(xì)胞誘導(dǎo)免疫方式。

5討論

科學(xué)家對(duì)基因?qū)W的操作逐漸成熟，跨國際合作的人類基因組計(jì)劃也即將完成，癌癥治療藥物的研發(fā)將以基因藥物為主流。雖然目前尚無此類藥物成功上市，但是從NIH的統(tǒng)計(jì)資料來看，癌癥的基因治療將會(huì)領(lǐng)先其他遺傳性疾病的基因治療而首先推出上市。預(yù)期2010年時(shí)，所有癌癥將可利用新的基因技術(shù)，得到有效的控制及治療［6］，使人類不再受到癌癥的威脅。

【參考文獻(xiàn)】

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篇（5）

ApplicationofATPbioluminescenceassayforscreeningchemotherapeuticagentsofbreasttumor

［Abstract］ObjectiveTostudytheapplicationoftheexvivoATPbioluminescenceassay(ATP-TCA)inthechemotherapyofbreasttumor.MethodsThesurgicalspecimensof37patientsweretestedbytheATP-TCA.ResultsEvaluabletestresultswereachievedin34of37patients，theevaluabilityratewas91.89%.Thesensitiveratesofetoposid(Vp-16)，paclitaxel(TXL)，mitomycin(MMC)，5-fluoruracil(5-FU)，oxaliplati(OXA)，epirubicin(EPI)was14.71%，20.59%，32.35%，47.06%，58.82%，67.65%，respectively.ConclusionATPbioluminescenceassayisagoodoptioninthechemotherapeuticagentsscreeningofbreasttumors.

［Keywords］ATPbioluminescence；breasttumor；chemotherapydrug

選擇針對(duì)個(gè)體有效的藥物進(jìn)行化療是治療乳腺癌的重要手段之一。由于同一化療方案對(duì)不同個(gè)體的類同腫瘤的療效存在差異，化療前對(duì)藥物進(jìn)行體外敏感試驗(yàn)，預(yù)測(cè)出有效的單藥或有效（或敏感）聯(lián)合藥物組成的化療方案，是提高化療藥物療效的潛在方法之一。ATP-TCA法（三磷酸腺苷-腫瘤細(xì)胞藥敏試驗(yàn)）是近年發(fā)展起來的敏感而穩(wěn)定的藥敏檢測(cè)方法［1］。本文應(yīng)用ATP-TCA法對(duì)37例乳腺癌患者的乳腺癌細(xì)胞進(jìn)行6種化療藥物的藥敏試驗(yàn)，以探討ATP-TCA法用于乳腺癌患者體外化療藥物檢測(cè)在方法學(xué)方面的可靠性。

1材料與方法

1.1一般資料收集2003年3月～2005年5月在本院手術(shù)治療的乳腺癌（經(jīng)病理確診）患者37例標(biāo)

本。37例患者最小年齡25歲，最大年齡65歲。

1.2材料ATP-TCA試劑盒（包括改良PRMI-1640培養(yǎng)基）由北京金紫晶生物技術(shù)有限公司提供。MPL-1型自發(fā)光分析儀為德國Berthold公司產(chǎn)品?；熕幬铮?-氟尿嘧啶（5-FU，南通制藥總廠），表阿霉素（EPI，浙江海政制藥），足葉乙甙（VP-16，江蘇恒瑞），紫杉醇（TXL，澳大利亞FH科貿(mào)有限公司），絲裂霉素（MMC，日本明治藥廠），草酸鉑（OXA，法國SanofiWinthrop公司）。

1.3方法ATP-TCA操作步驟（按試劑盒使用說明操作）：取腫瘤組織標(biāo)本，在無菌條件下，剝離腫瘤組織的纖維、脂肪及結(jié)締組織，然后用剪刀將腫瘤組織盡可能剪成小碎塊，過200目鋼網(wǎng)后放入腫瘤組織解離酶液中，置37℃、5%CO2、95%濕度下孵育1.5～3h。在室溫下，以1500r/mim條件下離心20min，棄上清液，用Hanks洗2次，以PRMI-1640制成癌細(xì)胞懸液，取35μl用臺(tái)盼藍(lán)染色，顯微鏡下計(jì)數(shù)，并觀察細(xì)胞活性。調(diào)整細(xì)胞濃度至20～40萬/ml，以每孔0.1ml接種至96孔培養(yǎng)板內(nèi)。按400%、200%、100%、50%、25%和12.5%的血漿峰值濃度，將藥物加入培養(yǎng)孔每孔0.1ml，每個(gè)濃度3個(gè)平行孔，并設(shè)最大抑制（MI）和無藥物（MO）對(duì)照孔，于5%CO2、37℃、95%濕度下孵育6～7天。加入腫瘤細(xì)胞ATP提取液0.1ml，混勻后室溫下15min，取0.05ml混合液置微板熒光分析儀檢測(cè)。

1.4ATP-TCA結(jié)果評(píng)估

1.4.1應(yīng)用ATP-TCA的條件(1)檢測(cè)的標(biāo)本必須經(jīng)細(xì)胞學(xué)和病理學(xué)證實(shí)為惡性腫瘤，且混懸液中腫瘤細(xì)胞數(shù)>20%。(2)培養(yǎng)板MO對(duì)照行必須可觀察。(3)藥物活性的劑量反應(yīng)曲線須可觀察。(4)平行孔間CV值<20%。

1.4.2ATP-TCA藥物敏感和耐藥的解讀(1)藥物敏感定義：高AUC（抑制曲線下面積）值，低IC90（抑制90%癌細(xì)胞生長時(shí)的藥物濃度）、IC50（抑制半數(shù)癌細(xì)胞生長時(shí)的藥物濃度）和SI（敏感指數(shù)）值，和高TGI（癌細(xì)胞生長抑制）值（表示癌細(xì)胞生存100%抑制）。(2)藥物耐受定義：低AUC值，高IC90、IC50和SI值和低TGI值（特別是在高測(cè)試濃度和弱劑量反應(yīng)時(shí)）。(3)敏感度分級(jí)，定義為：強(qiáng)敏感：IC90≤100%TDC（測(cè)試腫瘤藥物濃度）和IC50≤25%TDC。部分敏感：IC90＞100%TDC和IC50≤25%TDC。弱敏感：IC90≤100%TDC和IC50＞25%TDC。耐藥：IC90>100%TDC和IC50≤25%TDC。

2結(jié)果

在收集的37例患者中，34例具有評(píng)估性，總可評(píng)估率為91.89%，乳腺癌ATP-TCA試驗(yàn)藥物劑量效應(yīng)曲線圖（見圖1）。

ATP-TCA試驗(yàn)結(jié)果顯示不同個(gè)體的乳腺癌細(xì)胞對(duì)6種化療藥物具有不同的敏感性。在所測(cè)試的化療藥物中，它們的敏感率排序如下：表阿霉素（EPI）67.65%，草酸鉑（OXA）58.82%，5-氟尿嘧啶（5-FU）47.05%，絲裂霉素（MMC）32.35%，紫杉醇（TXL）20.59%，足葉乙甙（VP-16）14.71%。其中表阿霉素的敏感率最高，足葉乙甙的敏感率最低（見表1）。

3討論

在本研究中，應(yīng)用對(duì)乳腺癌有較高評(píng)估率的ATP-TCA法［2］，對(duì)37例乳腺癌患者的癌細(xì)胞進(jìn)行體外化療藥物敏感性檢測(cè)方法學(xué)的再研究。ATP是活細(xì)胞的基本能量單位，當(dāng)細(xì)胞的代謝受損時(shí)，ATP合成水平下降，其與活細(xì)胞數(shù)量呈正相關(guān)，故通過測(cè)定ATP水平可反映生物體的增殖活性。ATP體外藥敏試驗(yàn)的原理是細(xì)胞內(nèi)ATP與熒光素-熒光素酶復(fù)合物作用產(chǎn)生可測(cè)定熒光（波長562nm），檢測(cè)熒光值計(jì)算出ATP量可反映活細(xì)胞數(shù)。Sevin等研究認(rèn)為乳腺癌手術(shù)后組織的可評(píng)估率為97%，敏感性為90%，特異性為86%，其臨床符合率為70%～80%［2］。本組實(shí)驗(yàn)結(jié)果較之為低，這可能與我們的操作不夠熟練、培養(yǎng)過程真菌污染及試驗(yàn)用藥有關(guān)。乳腺癌被認(rèn)為是一種全身性疾病，對(duì)化療中度敏感，Rein等［3］用ATP-TCA法測(cè)試晚期乳腺癌體外對(duì)蒽環(huán)類抗生素、肽素類和鉑類的敏感性，同時(shí)用免疫組化法檢測(cè)P53、bcl-2的表達(dá)，發(fā)現(xiàn)體外反應(yīng)率最高為66.7%，提示化療反應(yīng)和凋亡無關(guān)及P53、bcl-2的表達(dá)與體外藥敏結(jié)果無關(guān)。我們應(yīng)用北京金紫晶生物技術(shù)有限公司提供的ATP-TCA試劑盒，體會(huì)到ATP-TCA法有如下優(yōu)點(diǎn)：（1）成功率及重復(fù)性高，達(dá)97%；（2）細(xì)胞用量少（1.5～2.5）×1011/L；（3）采用熒光檢測(cè)范圍較大，且可定量；（4）藥物濃度呈線性范圍，有6個(gè)細(xì)胞級(jí)數(shù)，判斷趨勢(shì)明顯；（5）干擾因素少；（6）改良的RMPI-1640培養(yǎng)基可選擇性地促進(jìn)腫瘤細(xì)胞生長，并抑制纖維細(xì)胞和血細(xì)胞的生長［4］。研究表明，ATP-TCA法用于體外乳腺癌患者的癌細(xì)胞化療藥物檢測(cè)在方法學(xué)上是可靠的［5］。因本研究樣本有限，涉及臨床因素不多，藥敏試驗(yàn)結(jié)果與臨床療效一致性有待進(jìn)一步的研究。

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篇（6）

2結(jié)果

2.1抗菌藥物使用種類

我院抗菌藥物品種共計(jì)48個(gè)，全年總消耗按使用數(shù)量統(tǒng)計(jì)排在前幾位的分別為頭孢西丁、依替米星、奧硝唑、頭孢替唑和哌拉西林舒巴坦。β內(nèi)酰胺類抗菌藥物近年來消耗量一直居我院前列，被廣泛的應(yīng)用于預(yù)防性及經(jīng)驗(yàn)性治療中?？箙捬蹙幬飱W硝唑也常與其他類抗菌藥物聯(lián)合使用。依替米星屬于半合成廣譜氨基糖苷類抗菌藥物，耳、腎毒性與慶大霉素相仿。表1顯示，在我院門診患者中全年消耗數(shù)量依替米星注射液居于首位。此外，門診和住院部按消耗數(shù)量排名前五位的抗菌藥物均為注射劑型。

2.2門診抗菌藥物使用情況

我院2013年1—12月門診抗菌藥物處方比例為15.47%，低于衛(wèi)生部抗菌藥物專項(xiàng)整治活動(dòng)關(guān)于三級(jí)醫(yī)院門診抗菌藥物處方比例不得超過20%的規(guī)定?？咕幬锾幏奖壤笆坏目剖抑?，外科明顯高于內(nèi)科。其次為小兒科和呼吸內(nèi)科。門診全年抗菌藥物費(fèi)用占門診總藥費(fèi)的14.37%。

2.3住院患者抗菌藥物使用情況

2013年我院出院總?cè)藬?shù)37515人，其中使用了抗菌藥物的人數(shù)為19118人，使用率為50.96%。住院患者抗菌藥物使用強(qiáng)度（DDD）為每百人天41.6596DDD，略超出衛(wèi)生部規(guī)定的每百人天40DDDs，但如圖1顯示，呈逐月下降趨勢(shì)。手術(shù)科室抗菌藥物使用率明顯高于非手術(shù)科室，其中整形美容科最高，達(dá)100%，其次為泌尿外科和婦產(chǎn)科。非手術(shù)科室中抗菌藥物使用率較高的為新生兒科、呼吸內(nèi)科以及ICU?？咕幬锶昀塾?jì)使用強(qiáng)度（DDDs）的品種排名。

2.4抗菌藥物不合理使用情況

抽查的360份使用了抗菌藥物的住院病歷中，存在不合理用藥的有10%，其中，治療性使用不合理19份，占52.78%（包括無適應(yīng)癥用藥3份、未根據(jù)藥敏結(jié)果選用3份、無指征聯(lián)合用藥3份、用法用量不當(dāng)8份、無指征更換藥物2份）；預(yù)防使用不合理17份，占47.22%。

3分析與討論

本次調(diào)查結(jié)果顯示，我院抗菌藥物全年累計(jì)使用強(qiáng)度最高的是β內(nèi)酰胺類，其中頭孢菌素類占抗菌藥物累計(jì)DDD值的26.94%，青霉素類和喹諾酮類均占6.97%。頭孢菌素類屬繁殖期殺菌劑，具有廣譜、高效、耐酶、過敏反應(yīng)少、用藥安全等優(yōu)點(diǎn)。氟喹諾酮類具有抗菌譜廣、抗菌活性強(qiáng)、無需皮膚過敏試驗(yàn)等特點(diǎn)，在抗感染治療中也占有非常重要的地位。氨基糖苷類藥物在我院門診用量偏高，這類藥物抗菌譜較窄，并有嚴(yán)重的耳、腎毒性，應(yīng)控制使用。從抗菌藥物使用的科室分布看，門診抗菌藥物處方比例以及住院患者抗菌藥物使用率均以外科最高，其次為兒科和呼吸內(nèi)科。目前細(xì)菌耐藥問題日趨嚴(yán)峻，WHO已向醫(yī)療界倡導(dǎo)，在抗感染治療中能用窄譜抗菌藥物則不要輕易應(yīng)用廣譜抗菌藥物。然而廣譜、高效抗菌藥物在我院應(yīng)用比較普遍。因此，應(yīng)嚴(yán)格強(qiáng)化臨床醫(yī)師在抗菌藥物臨床應(yīng)用方面的培訓(xùn)，強(qiáng)調(diào)以病原學(xué)診斷、藥敏試驗(yàn)結(jié)果為依據(jù)，優(yōu)先選用有效的窄譜抗菌藥物。

3.1治療用藥不合理

①無適應(yīng)癥用藥：門診處方統(tǒng)計(jì)顯示兒科使用抗菌藥物的頻次比較高，且使用的抗菌藥物多為廣譜、耐酶的青霉素類復(fù)方制劑(如美洛西林舒巴坦、阿莫西林氟氯西林等)以及大環(huán)內(nèi)酯類(阿奇霉素、羅紅霉素)。嬰幼兒急性上呼吸道感染90%由鼻病毒、冠狀病毒、流感病毒、腺病毒等病毒所致，無確切細(xì)菌感染證據(jù)時(shí)無需應(yīng)用抗菌藥物。兒科處方經(jīng)常將抗菌藥物與抗病毒藥(病毒唑、炎琥寧、穿琥寧等)聯(lián)合用于病毒感染，且所有的門診患兒未做細(xì)菌培養(yǎng)和藥敏試驗(yàn)。②重復(fù)用藥：如青霉素與美洛西林、青霉素與氯唑西林的聯(lián)用等。作用機(jī)制相同的同一類藥物的聯(lián)合使用，競爭細(xì)菌同一靶位，療效并不增強(qiáng)，反而可能出現(xiàn)拮抗作用，增加不良反應(yīng)的發(fā)生。③用法用量不合理：老年患者，診斷為慢性支氣管炎急性發(fā)作。用頭孢哌酮鈉/舒巴坦鈉（2:1）每日4.5g，一日三次，靜脈滴注。頭孢哌酮對(duì)腎功能影響不大，但舒巴坦經(jīng)腎臟排泄，成人每日最大劑量為4g。該患者血肌酐清除率顯示腎功能減退，舒巴坦一日4.5g超出最大劑量，應(yīng)根據(jù)患者腎功能減退的程度作適當(dāng)調(diào)整。④給藥間隔不合理：由于門診患者就診時(shí)間的特殊性，青霉素類、頭孢菌素類及克林霉素等事件依賴性抗菌藥物無法一日劑量分多次注射。這幾類抗菌藥物屬于時(shí)間依賴性抗菌藥物，其殺菌效果主要取決于細(xì)菌暴露在有效濃度中的時(shí)間，而與血漿峰濃度無關(guān)，除半衰期較長的頭孢曲松外，均應(yīng)一日劑量分次給藥。另外青霉素類及某些頭孢菌素類半衰期非常短，卻加入250～500ml的溶媒中1個(gè)多小時(shí)才滴完，無法維持有效血藥濃度，不僅不能有效殺滅病原菌，更易導(dǎo)致耐藥性及熱源的發(fā)生。⑤品種選擇不合理：患者診斷為急性上呼吸道感染，無畏寒、發(fā)熱等全身癥狀，僅表現(xiàn)咽紅、扁桃體輕度腫大，周圍血象顯示白細(xì)胞及中性粒細(xì)胞比例正常，考慮病原體多為病毒，其病程具有自限性，如無其他明顯的全身癥狀及明顯細(xì)菌感染癥狀，僅作對(duì)癥處理即可。而醫(yī)囑卻使用了第三代頭孢菌素進(jìn)行全身治療。此外，輕癥感染患者盡量選擇口服抗菌藥物。例如單純尿路感染的門診患者，左氧氟沙星同等劑量口服與靜滴所達(dá)到的血藥濃度是相近的，醫(yī)囑卻使用了左氧氟沙星注射液靜滴。在我院應(yīng)用抗菌藥物的患者中，口服給藥比例遠(yuǎn)低于注射給藥比例，尤其一些口服生物利用度較高的品種，建議醫(yī)師采用序貫療法，以降低患者的治療費(fèi)用，提高患者對(duì)治療的順從性，節(jié)約醫(yī)藥資源。⑥無指征頻繁更換抗菌藥物：抗菌藥物若出現(xiàn)不良反應(yīng)，如嚴(yán)重皮疹、瘙癢、靜脈炎及胃腸道反應(yīng)等引起患者不適，經(jīng)醫(yī)師權(quán)衡利弊可予以更換，或者體溫持續(xù)不降或血象一直偏高，傷口惡化未能控制，藥敏試驗(yàn)報(bào)道出現(xiàn)用藥耐藥的跡象，醫(yī)師可在病歷上注明更換原因。無指征的頻繁更換抗菌藥物可能導(dǎo)致耐藥菌產(chǎn)生概率增加，感染控制進(jìn)程延長。

3.2圍手術(shù)期預(yù)防用藥不合理

衛(wèi)生部《抗菌藥物臨床應(yīng)用指導(dǎo)原則》明確指出，抗菌藥物在預(yù)防清潔手術(shù)時(shí)，一般在術(shù)前0.5～2h給藥或麻醉開始時(shí)給藥，使手術(shù)切口暴露時(shí)局部組織中已達(dá)到足以殺滅手術(shù)過程人侵切口細(xì)菌的藥物濃度?？咕幬锏挠行Ц采w時(shí)間應(yīng)包括整個(gè)手術(shù)過程和手術(shù)結(jié)束后4h，總的預(yù)防用藥時(shí)間不超過24h，個(gè)別情況可延長至48h，污染手術(shù)可依據(jù)患者情況酌量延長，抗菌藥物選擇的視預(yù)防目的而定，但必須是療效肯定、安全、使用方便及價(jià)格相對(duì)較低的品種[8]。而部分臨床醫(yī)生預(yù)防用藥時(shí)間達(dá)到3~8d，術(shù)后連續(xù)用藥數(shù)次或數(shù)日不僅不能進(jìn)一步提高預(yù)防效果，反而會(huì)破壞體內(nèi)原有正常菌群的平衡狀態(tài)，大量殺滅敏感菌使耐藥菌過度繁殖，這種被選擇出的病原菌一旦造成感染常常更加難以控制。此外選用的品種起點(diǎn)偏高，如選用頭孢孟多酯鈉、鹽酸左氧氟沙星等二、三代頭孢類以及氟哇諾酮類。如此預(yù)防用藥并不能降低術(shù)后傷口感染率，不僅浪費(fèi)藥品資源，而且增加患者的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，同時(shí)易使細(xì)菌產(chǎn)生耐藥性而造成不良后果。我院部分手術(shù)預(yù)防使用抗菌藥物還存在較嚴(yán)重的用藥時(shí)機(jī)不當(dāng)問題，主要表現(xiàn)在手術(shù)結(jié)束后才開始用藥。

總結(jié)我院抗菌藥物不合理使用的原因主要有以下幾個(gè)方面：①新的抗菌藥物不斷上市，醫(yī)生未能很好的了解藥物的劑量、用法以及聯(lián)合用藥時(shí)可能產(chǎn)生的藥物相互作用和配伍禁忌等，無法按照藥物理化性質(zhì)、藥代動(dòng)力學(xué)性質(zhì)給藥。②患者因藥物知識(shí)匱乏，認(rèn)為好藥就是新藥貴藥，吃好藥就能治好病，要求醫(yī)生開好藥。個(gè)別醫(yī)生也盲目選用昂貴和新的廣譜抗菌藥。③患者的依從性差，不能接受1日內(nèi)數(shù)次給藥，要求醫(yī)生加大劑量一次給藥，導(dǎo)致抗菌藥物使用不規(guī)范。④病原學(xué)標(biāo)本留置不當(dāng)或者細(xì)菌培養(yǎng)過程不規(guī)范導(dǎo)致病原菌培養(yǎng)結(jié)果不準(zhǔn)確，藥敏試驗(yàn)無法為臨床提供參考依據(jù)，給臨床選擇抗菌藥物增加了難度。

針對(duì)存在的問題，我院要求各臨床科室切實(shí)按照《抗菌藥物臨床應(yīng)用指導(dǎo)原則》進(jìn)行整改，并采取了一系列措施加強(qiáng)對(duì)抗菌藥物合理使用的監(jiān)管。成立以院長為第一責(zé)任人的抗菌藥物臨床應(yīng)用督導(dǎo)小組。各臨床科主任就衛(wèi)生部抗菌藥物專項(xiàng)整治的各項(xiàng)考核指標(biāo)簽訂責(zé)任狀，將合理應(yīng)用抗菌藥物納入醫(yī)院醫(yī)療質(zhì)量管理。利用信息化手段對(duì)全院抗菌藥物合理應(yīng)用進(jìn)行監(jiān)測(cè)、實(shí)施抗菌藥物分級(jí)管理以及處方點(diǎn)評(píng)制度，同時(shí)嚴(yán)格控制院內(nèi)各臨床科室及I類切口手術(shù)患者抗菌藥物使用的適應(yīng)癥。醫(yī)院建立了抗菌藥物臨床應(yīng)用情況通報(bào)和誡勉談話制度，每月落實(shí)評(píng)估、公示及獎(jiǎng)罰制度。由藥學(xué)部負(fù)責(zé)對(duì)臨床各科抗菌藥物使用量、使用率和使用強(qiáng)度進(jìn)行排序、公示，對(duì)于未達(dá)到相關(guān)目標(biāo)要求并存在嚴(yán)重問題的，召集相關(guān)人員進(jìn)行誡勉談話并將有關(guān)結(jié)果予以通報(bào)。此外，為了加強(qiáng)醫(yī)護(hù)人員的業(yè)務(wù)水平，多次組織全院范圍的抗菌藥物應(yīng)用知識(shí)培訓(xùn)講座，使工作在臨床一線的醫(yī)護(hù)人員熟悉和掌握《指導(dǎo)原則》，并進(jìn)行嚴(yán)格考核，不合格的醫(yī)生和藥師暫停其抗菌藥物處方資格和調(diào)劑資格。

篇（7）

濱水區(qū)植物空間是城市的生態(tài)綠廊，具有生態(tài)效益和美化功能。濱水區(qū)植物造景多利用河、湖、海等水系沿岸用地，多呈帶狀分布，形成城市的濱水生態(tài)綠帶。

1濱水區(qū)植物造景要素

植物造景應(yīng)從植物顏色、大小、形態(tài)、線條等這些基本要素特征的創(chuàng)作手法中突出景觀視覺效果。

在植物景觀配置中，顏色配置是一個(gè)復(fù)雜而有趣的問題，要使作品富有趣味，這種色彩變化是根據(jù)視線景觀角度變換需求在時(shí)間上和空間上有序配置的。濱水區(qū)植物造景主要依據(jù)植物成熟時(shí)的大小來選取植物的。從美學(xué)觀點(diǎn)來說，造景效果并非完全由植物的絕對(duì)大小來決定，更多地由植物的群體構(gòu)成、植物間協(xié)調(diào)性等諸多因素決定。在濱水區(qū)植物造景中，形狀和形態(tài)在空間上的協(xié)調(diào)變化十分重要。形狀可以帶動(dòng)人的視線上下移動(dòng)。植物間也存在形態(tài)協(xié)調(diào)問題，有些植物跟別的植物很難搭配，適宜單獨(dú)配置。植物在形態(tài)要素上還要有變化，最好采用漸變方式變化。幾何線條是一種植物景觀配置的設(shè)計(jì)手法。許多景觀設(shè)計(jì)師會(huì)在草坪與重要植物群落的植物種植帶間設(shè)計(jì)一條清晰的線條，有時(shí)還設(shè)計(jì)出流線型植物色塊做鑲邊。

2濱水區(qū)植物造景形式

在城市濱水區(qū)植物造景中，植物的種植形式不但滿足城市濱水景觀的空間構(gòu)成，藝術(shù)構(gòu)圖需要同時(shí)為人們提供遮蔭、降暑、防災(zāi)及生態(tài)等功能需求，可以總結(jié)為孤植、組團(tuán)、帶植、疏林、自然式等[1]。

孤植式是指喬木或灌木的孤立種植，孤植一方面能在開闊的濱水植物造景中形成視覺焦點(diǎn)，另一方面，能使天空和水面顯得更加開闊；組團(tuán)式是指各種植物以組團(tuán)的方式種植在一起或同一樹種常2株或3株緊密的種在一起形成1個(gè)單元，往往成為濱水區(qū)植物造景中的景觀主題，組團(tuán)能實(shí)現(xiàn)濱水空間的開敝性和視線的通透性；城市濱水區(qū)植物造景中帶植式種植主要應(yīng)用于水岸的護(hù)岸林、隔離綠籬、濱水步道行道樹種植、濱水區(qū)防護(hù)林等，在滿足濱水區(qū)生態(tài)環(huán)境保護(hù)和遮陽等功能的前提下結(jié)合視覺景觀的觀賞性，組織成連續(xù)或大型的植被區(qū)；疏林式一般是指以大面積的草坪或低矮灌木為基底、少量喬木點(diǎn)綴其上的一種種植形式。能突出視覺空間的通透性，在親水休閑型的濱水區(qū)綠化中廣泛的采用疏林的種植方式顯得尤為重要；自然式也稱群落式，是指植物配置時(shí)參照當(dāng)?shù)氐淖匀恢参锶郝渚坝^的一種方式，在組成結(jié)構(gòu)上以喬、灌、草的生態(tài)模式存在，在水濱岸線凸出或凹入的空地設(shè)置，既突出岸線的變化與景觀的變化，也同時(shí)為濱水生態(tài)環(huán)境的優(yōu)化起重要作用[2]。

3濱水區(qū)植物造景原則

為了滿足游人觀賞性需求，在考慮濱水區(qū)植物生態(tài)習(xí)性的基礎(chǔ)上，從藝術(shù)的角度去配置植物。既要考慮植物種類的選擇，樹叢的組合，平面和立面的構(gòu)圖、色彩、季相及園林意境；同時(shí)又要考慮濱水區(qū)植物與其他要素如山石、水體、建筑、園路等相互間的配置。濱水區(qū)植物造景原則如下：

3.1應(yīng)遵循以生態(tài)學(xué)原理為指導(dǎo)，因地制宜，適地適生

濱水區(qū)植物造景要遵循植物生長的自身規(guī)律及地形條件、氣候的特點(diǎn)和造景要求，結(jié)合造園題材，力求適地適樹。注重開發(fā)和應(yīng)用鄉(xiāng)土植物，充分利用現(xiàn)有的綠化基礎(chǔ)[3]。

論文關(guān)鍵詞城市濱水區(qū)；植物；景觀設(shè)計(jì)

論文摘要隨著城市濱水區(qū)的開發(fā)與建設(shè)，其獨(dú)特的自然景觀越來越成為城市建設(shè)與土地開發(fā)中重要的新的經(jīng)濟(jì)增長點(diǎn)。植物造景在城市濱水景觀中扮演著重要的社會(huì)和生態(tài)角色，運(yùn)用己有的關(guān)于濱水區(qū)植物景觀要素、植物造景形式分析的研究成果，研究城市濱水區(qū)植物造景的原則。

濱水區(qū)植物空間是城市的生態(tài)綠廊，具有生態(tài)效益和美化功能。濱水區(qū)植物造景多利用河、湖、海等水系沿岸用地，多呈帶狀分布，形成城市的濱水生態(tài)綠帶。

1濱水區(qū)植物造景要素

植物造景應(yīng)從植物顏色、大小、形態(tài)、線條等這些基本要素特征的創(chuàng)作手法中突出景觀視覺效果。

在植物景觀配置中，顏色配置是一個(gè)復(fù)雜而有趣的問題，要使作品富有趣味，這種色彩變化是根據(jù)視線景觀角度變換需求在時(shí)間上和空間上有序配置的。濱水區(qū)植物造景主要依據(jù)植物成熟時(shí)的大小來選取植物的。從美學(xué)觀點(diǎn)來說，造景效果并非完全由植物的絕對(duì)大小來決定，更多地由植物的群體構(gòu)成、植物間協(xié)調(diào)性等諸多因素決定。在濱水區(qū)植物造景中，形狀和形態(tài)在空間上的協(xié)調(diào)變化十分重要。形狀可以帶動(dòng)人的視線上下移動(dòng)。植物間也存在形態(tài)協(xié)調(diào)問題，有些植物跟別的植物很難搭配，適宜單獨(dú)配置。植物在形態(tài)要素上還要有變化，最好采用漸變方式變化。幾何線條是一種植物景觀配置的設(shè)計(jì)手法。許多景觀設(shè)計(jì)師會(huì)在草坪與重要植物群落的植物種植帶間設(shè)計(jì)一條清晰的線條，有時(shí)還設(shè)計(jì)出流線型植物色塊做鑲邊。

2濱水區(qū)植物造景形式

在城市濱水區(qū)植物造景中，植物的種植形式不但滿足城市濱水景觀的空間構(gòu)成，藝術(shù)構(gòu)圖需要同時(shí)為人們提供遮蔭、降暑、防災(zāi)及生態(tài)等功能需求，可以總結(jié)為孤植、組團(tuán)、帶植、疏林、自然式等[1]。

孤植式是指喬木或灌木的孤立種植，孤植一方面能在開闊的濱水植物造景中形成視覺焦點(diǎn)，另一方面，能使天空和水面顯得更加開闊；組團(tuán)式是指各種植物以組團(tuán)的方式種植在一起或同一樹種常2株或3株緊密的種在一起形成1個(gè)單元，往往成為濱水區(qū)植物造景中的景觀主題，組團(tuán)能實(shí)現(xiàn)濱水空間的開敝性和視線的通透性；城市濱水區(qū)植物造景中帶植式種植主要應(yīng)用于水岸的護(hù)岸林、隔離綠籬、濱水步道行道樹種植、濱水區(qū)防護(hù)林等，在滿足濱水區(qū)生態(tài)環(huán)境保護(hù)和遮陽等功能的前提下結(jié)合視覺景觀的觀賞性，組織成連續(xù)或大型的植被區(qū)；疏林式一般是指以大面積的草坪或低矮灌木為基底、少量喬木點(diǎn)綴其上的一種種植形式。能突出視覺空間的通透性，在親水休閑型的濱水區(qū)綠化中廣泛的采用疏林的種植方式顯得尤為重要；自然式也稱群落式，是指植物配置時(shí)參照當(dāng)?shù)氐淖匀恢参锶郝渚坝^的一種方式，在組成結(jié)構(gòu)上以喬、灌、草的生態(tài)模式存在，在水濱岸線凸出或凹入的空地設(shè)置，既突出岸線的變化與景觀的變化，也同時(shí)為濱水生態(tài)環(huán)境的優(yōu)化起重要作用[2]。

3濱水區(qū)植物造景原則

篇（8）

1中藥藥理動(dòng)物模型的概念

中藥藥理動(dòng)物模型是指在中藥藥理研究中建立的具有人類病證表現(xiàn)的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)對(duì)象和相關(guān)材料，它包括人類疾病動(dòng)物模型、人類證候動(dòng)物模型、人類病證動(dòng)物模型三部分的內(nèi)容，它既是實(shí)驗(yàn)動(dòng)物學(xué)的范疇，又是中藥藥理實(shí)驗(yàn)方法學(xué)的核心。

2中藥藥理動(dòng)物模型的作用

2.1中藥藥理動(dòng)物模型是中藥藥理學(xué)的基石中藥藥理學(xué)是以中醫(yī)藥理論為指導(dǎo)，用現(xiàn)代科學(xué)方法，研究中藥對(duì)機(jī)體的作用和作用機(jī)理、以及體內(nèi)過程，從而闡明其防治疾病原理的科學(xué)。它包括中藥藥性藥理、中藥實(shí)驗(yàn)藥理、中藥臨床藥理三部分的內(nèi)容。而中藥藥理動(dòng)物模型在中藥藥性藥理、中藥實(shí)驗(yàn)藥理、中藥臨床藥理的研究中均發(fā)揮著重要作用。

2.1.1中藥藥理動(dòng)物模型是中藥藥性藥理的研究手段中藥藥性藥理包括四氣、五味、歸經(jīng)、升降浮沉、補(bǔ)瀉、毒性等方面的藥理研究，而中藥藥理動(dòng)物模型是中藥藥性藥理的研究手段。如梁氏用溫?zé)崴幗嶙C動(dòng)物模型，再用寒性中藥龍膽草、黃連、黃柏、銀花、連翹、石膏治療，觀察中藥寒涼藥性的藥理學(xué)基礎(chǔ)；用寒涼藥建立寒證動(dòng)物模型，再用熱性中藥附子、干姜、肉桂、黨參、黃芪、白術(shù)治療，觀察中藥溫?zé)崴幮缘乃幚韺W(xué)基礎(chǔ)［2］。又賁氏應(yīng)用血虛肝脾損傷動(dòng)物模型，研究中藥當(dāng)歸、熟地、川芎、白芍的歸經(jīng)藥理［3］。

2.1.2中藥藥理動(dòng)物模型是中藥實(shí)驗(yàn)藥理的研究基礎(chǔ)中藥實(shí)驗(yàn)藥理是中藥藥理的研究核心，中藥實(shí)驗(yàn)藥理主要是應(yīng)用實(shí)驗(yàn)動(dòng)物、器官、組織、細(xì)胞研究中藥功效的藥理作用，揭示中藥功效的現(xiàn)代內(nèi)涵。中藥功效是中醫(yī)辨證論治體系在藥學(xué)中的體現(xiàn)，對(duì)中藥功效的揭示，必須以中醫(yī)證的研究為基礎(chǔ)；而中藥藥理證候動(dòng)物模型是中醫(yī)證在實(shí)驗(yàn)研究中的載體，故中藥藥理動(dòng)物模型是中藥實(shí)驗(yàn)藥理的研究基礎(chǔ)。如研究補(bǔ)氣藥人參、白術(shù)、茯苓、甘草組成的四君子湯對(duì)小腸推進(jìn)運(yùn)動(dòng)的影響，結(jié)果四君子湯能抑制正常動(dòng)物離體器官小腸的運(yùn)動(dòng)［4］，對(duì)正常在體動(dòng)物小腸推進(jìn)運(yùn)動(dòng)無明顯影響［5］；但能增加脾虛動(dòng)物小腸推進(jìn)運(yùn)動(dòng)［5，6］后者與臨床實(shí)際相符，與補(bǔ)氣藥健脾益氣功效相符，是健脾益氣功效在腸功能中的體現(xiàn)。這個(gè)例子說明，建立和使用中藥藥理動(dòng)物模型，才能真正揭示中藥的功效，豐富中藥實(shí)驗(yàn)藥理的內(nèi)容。

2.1.3中藥藥理動(dòng)物模型是中藥臨床藥理的橋梁中藥臨床藥理學(xué)研究方興未艾，但學(xué)科有待建立。由于正常動(dòng)物的結(jié)構(gòu)形態(tài)、功能代謝與人類的病理狀態(tài)相差甚遠(yuǎn)，故必須應(yīng)用中藥藥理動(dòng)物模型來連接中藥實(shí)驗(yàn)藥理與臨床藥理的研究，為中藥臨床藥理的有效性和安全性評(píng)價(jià)奠定基礎(chǔ)。

2.2中藥藥理動(dòng)物模型是中醫(yī)藥現(xiàn)代化的突破口中醫(yī)藥的學(xué)術(shù)發(fā)展相當(dāng)緩慢，其原因就是缺乏實(shí)驗(yàn)研究體系，缺乏與現(xiàn)代自然科學(xué)的溝通與融合，忽視基礎(chǔ)理論的研究，未建立起自己的科研規(guī)范、指標(biāo)體系和方法論，致使其理論研究對(duì)實(shí)踐缺乏推動(dòng)作用，與世界醫(yī)學(xué)缺乏共同語言。而中藥藥理動(dòng)物模型就是在中醫(yī)藥理論指導(dǎo)下，應(yīng)用現(xiàn)代科學(xué)方法，以實(shí)驗(yàn)動(dòng)物、器官、組織、細(xì)胞為研究對(duì)象，建立的具有人類病證表現(xiàn)的實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ?。彌補(bǔ)了中醫(yī)藥研究的不足，成為中醫(yī)藥理論與現(xiàn)代科學(xué)的中介部分。故中藥藥理動(dòng)物模型的研究與發(fā)展，必將促進(jìn)中醫(yī)藥的現(xiàn)代化。

2.3中藥藥理動(dòng)物模型是實(shí)驗(yàn)動(dòng)物學(xué)發(fā)展的新領(lǐng)域中醫(yī)以系統(tǒng)-綜合醫(yī)學(xué)模式為特征，堅(jiān)持功能主義的原則和視角來研究人體。在中醫(yī)藥理論指導(dǎo)下對(duì)中藥藥理動(dòng)物模型生物學(xué)特征的認(rèn)識(shí)，將彌補(bǔ)現(xiàn)代以形態(tài)結(jié)構(gòu)為原則進(jìn)行研究的不足，建立新的指標(biāo)體系，豐富實(shí)驗(yàn)動(dòng)物生理學(xué)、實(shí)驗(yàn)動(dòng)物醫(yī)學(xué)和比較醫(yī)學(xué)的內(nèi)容。而中藥藥理動(dòng)物模型的研制與增加，又將豐富實(shí)驗(yàn)動(dòng)物病理學(xué)和動(dòng)物實(shí)驗(yàn)技術(shù)的內(nèi)容，對(duì)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物疾病的病理過程和實(shí)驗(yàn)操作技術(shù)進(jìn)行重新認(rèn)識(shí)。故中藥藥理動(dòng)物模型的建立與深入研究，將成為實(shí)驗(yàn)動(dòng)物學(xué)發(fā)展的新領(lǐng)域。

2.4中藥藥理動(dòng)物模型是中藥新藥有效性評(píng)價(jià)的工具中藥新藥有效性評(píng)價(jià)，可用正常動(dòng)物觀察藥物對(duì)生理狀態(tài)下各種生理、生化、形態(tài)等方面的影響，以判斷新藥的療效。但生理狀態(tài)與病理狀態(tài)有本質(zhì)的區(qū)別，對(duì)藥物的反應(yīng)常有質(zhì)的不同。有些藥物對(duì)正常動(dòng)物無藥效作用，而對(duì)中藥藥理動(dòng)物模型則有治療作用，如清熱藥對(duì)發(fā)熱動(dòng)物有降溫作用，而對(duì)正常動(dòng)物體溫則無影響。因此，僅用正常動(dòng)物不能全面準(zhǔn)確地評(píng)價(jià)新藥有效性，必須選用中藥藥理動(dòng)物模型，觀察新藥對(duì)病理狀態(tài)的影響，才能更準(zhǔn)確地評(píng)價(jià)其有效性。故中藥藥理動(dòng)物模型是中藥新藥有效性評(píng)價(jià)的工具。

3中藥藥理動(dòng)物模型的現(xiàn)狀

中藥藥理動(dòng)物模型自唐·陳藏器《本草拾遺》首次記載用精米喂貓、犬造成腳氣病模型以來，中藥藥理動(dòng)物模型已初具規(guī)模，分為中藥藥理疾病動(dòng)物模型、中藥藥理證候動(dòng)物模型、中藥藥理病證動(dòng)物模型三類。

3.1中藥藥理疾病動(dòng)物模型中藥藥理疾病動(dòng)物模型分為誘發(fā)性疾病動(dòng)物模型和自發(fā)性疾病動(dòng)物模型。誘發(fā)性疾病動(dòng)物模型是研究者通過使用物理、化學(xué)、生物等因素作用于動(dòng)物，造成動(dòng)物組織、器官或全身一定的損害，出現(xiàn)某些人類疾病的功能、代謝或形態(tài)結(jié)構(gòu)方面的改變。如發(fā)熱動(dòng)物模型、四氧嘧啶糖尿病(消渴)動(dòng)物模型、肥胖癥動(dòng)物模型等。自發(fā)性疾病動(dòng)物模型是指實(shí)驗(yàn)動(dòng)物未經(jīng)任何有意識(shí)的人工處理，在自然情況下，發(fā)生染色體畸變、基因突變，并通過定向培育而保留下來的疾病模型，如無胸腺裸鼠、重癥肌無力小鼠、青光眼兔、高血壓大鼠、肥胖癥小鼠等。

3.2中藥藥理證候動(dòng)物模型中藥藥理證候動(dòng)物模型，自60年代鄺安建立第一個(gè)類“陽虛”動(dòng)物模型［7］以來，已用200多種方法，復(fù)制建立了腎虛證、脾虛證、肺虛證、心虛證、血瘀證、血虛證、肝郁證、寒證、熱證、痹證、里實(shí)證、厥脫證、溫阻證、溫病等證候動(dòng)物模型。中藥藥理證候動(dòng)物模型是指在中醫(yī)藥理論指導(dǎo)下，在動(dòng)物身上復(fù)制的中醫(yī)藥證候，是中藥藥理動(dòng)物模型獨(dú)具一格的有別于人類疾病動(dòng)物模型的方法。而中藥藥理證候動(dòng)物模型的研究還遠(yuǎn)遠(yuǎn)不能滿足中藥藥理學(xué)發(fā)展的需要，急待增加研究投入，提高研究水平。

3.3中藥藥理病證動(dòng)物模型中藥藥理病證動(dòng)物模型包括兩方面的內(nèi)容。一是用現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的人類疾病動(dòng)物模型與中醫(yī)證候動(dòng)物模型嫁接，建立病證結(jié)合動(dòng)物模型。如高脂性疾病血瘀證動(dòng)物模型、失血性貧血血虛證動(dòng)物模型、感染性休克厥脫證動(dòng)物模型等。把現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的辨病論治與中醫(yī)學(xué)的辨證論治結(jié)合起來，中西匯通。另一種是在中醫(yī)藥病證理論指導(dǎo)下，建立中醫(yī)病證結(jié)合動(dòng)物模型［8］。這方面的工作急待開展，以深化中藥藥理模型的研究，糾正證候動(dòng)物模型難于深化、不好應(yīng)用的不足。

4中藥藥理動(dòng)物模型的發(fā)展方向

中藥藥理動(dòng)物模型在今后一個(gè)時(shí)期內(nèi)，主要是應(yīng)總結(jié)分析中藥藥理動(dòng)物模型的理論，加大中藥藥理證候動(dòng)物模型和中藥藥理病證動(dòng)物模型的研制，建立中藥藥理動(dòng)物模型的科研規(guī)范、研究體系，為中藥新藥研制和開發(fā)、中藥藥理研究、中醫(yī)藥學(xué)術(shù)發(fā)展、中西醫(yī)合流提供堅(jiān)實(shí)的實(shí)驗(yàn)基礎(chǔ)，也將為我國實(shí)驗(yàn)動(dòng)物學(xué)的發(fā)展增添新的內(nèi)容。

參考文獻(xiàn)

1陳克恢，SchmidtT.PharmacolExptTherap，1924；24(5)∶339

2梁月華.北京醫(yī)科大學(xué)學(xué)報(bào)，1987；19(1)∶54

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5彭成，等.中藥藥理與臨床，1995；11(5)∶6

篇（9）

關(guān)鍵詞：生物醫(yī)藥；上市公司；實(shí)例研究；資本融資環(huán)境；資本市場(chǎng)

自1993年6月29日我國第一家醫(yī)藥公司—哈醫(yī)藥在上海交易所上市以來，經(jīng)過十多年的發(fā)展，至2009年3月我國共有醫(yī)藥上市公司100家，醫(yī)藥板塊作為朝陽產(chǎn)業(yè)廣受投資者關(guān)注。醫(yī)藥上市公司已成為我國醫(yī)藥行業(yè)中具有一定規(guī)模和市場(chǎng)競爭能力的優(yōu)勢(shì)群體，成為我國醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)發(fā)展的主力。其中屬于生物醫(yī)藥領(lǐng)域的上市公司有18家，占醫(yī)藥行業(yè)的18％，代表了目前我國生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)利用資本市場(chǎng)的總體狀況。筆者將對(duì)這18家生物醫(yī)藥上市公司進(jìn)行資本市場(chǎng)利用現(xiàn)狀的實(shí)證分析，以期對(duì)利用資本市場(chǎng)促進(jìn)我國生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)發(fā)展提供有益借鑒。

1生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)上市公司總體發(fā)展概況

生物醫(yī)藥是一個(gè)投入相當(dāng)大的產(chǎn)業(yè)，前期的研究開發(fā)與后期的產(chǎn)業(yè)化都需要雄厚的資金作為保障。生物醫(yī)藥業(yè)的發(fā)展需要資本市場(chǎng)為其注入資金、專業(yè)技術(shù)和人才等多種現(xiàn)代生產(chǎn)要素。生物醫(yī)藥公司上市是走向資本市場(chǎng)利用的有效途徑，上市后的生物醫(yī)藥公司可成為龍頭企業(yè)，擁有組織制度優(yōu)勢(shì)、市場(chǎng)組織優(yōu)勢(shì)以及資金、技術(shù)和人才等優(yōu)勢(shì)。

至2008年底，我國已有18家生物醫(yī)藥概念的股份公司上市發(fā)行股票，利用資本市場(chǎng)直接融資，籌集到大量生物醫(yī)藥業(yè)發(fā)展資金，同樣也說明我國生物醫(yī)藥業(yè)目前對(duì)資本市場(chǎng)的利用主要是通過股票市場(chǎng)進(jìn)行的。自1993年第一家生物醫(yī)藥類公司—四環(huán)生物上市以來，深、滬A股市場(chǎng)生物醫(yī)藥類上市公司的數(shù)量不斷增加，迅速發(fā)展到2008年的18家，流通A股從最初的9億元增長至44．08億元，增長了3．9倍?？梢?，生物醫(yī)藥業(yè)類公司整體籌資能力在不斷增強(qiáng)，生物醫(yī)藥業(yè)的投入不斷加大，有力推動(dòng)了我國生物醫(yī)藥業(yè)的發(fā)展。

2生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)上市公司資本經(jīng)營情況分析

生物醫(yī)藥類企業(yè)發(fā)行上市進(jìn)入證券市場(chǎng)，打開了通往資本市場(chǎng)融資的道路，為生物醫(yī)藥業(yè)的快速發(fā)展提供了資金支持。生物醫(yī)藥上市公司積極在資本市場(chǎng)上進(jìn)行資本運(yùn)營，為生物醫(yī)藥業(yè)的產(chǎn)業(yè)化發(fā)展創(chuàng)造了良好的融資環(huán)境，企業(yè)實(shí)力不斷增強(qiáng)，業(yè)績穩(wěn)定增長，為各公司上市后實(shí)施配股或發(fā)行債券創(chuàng)造良好條件。適時(shí)分析該類上市公司的資本運(yùn)營情況，結(jié)合企業(yè)實(shí)際、經(jīng)濟(jì)發(fā)展內(nèi)在要求以及資本運(yùn)營的規(guī)律，發(fā)現(xiàn)行業(yè)發(fā)展中存在的問題，適時(shí)進(jìn)行資產(chǎn)調(diào)整與重組，推進(jìn)產(chǎn)業(yè)結(jié)構(gòu)的優(yōu)化與升級(jí)，對(duì)于該類上市公司持續(xù)利用資本市場(chǎng)發(fā)展生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)具有重要意義。

2．1主營業(yè)務(wù)收入和凈利潤分析

2002－2007年，我國生物醫(yī)藥上市公司的主營業(yè)務(wù)收入總體呈穩(wěn)步增長趨勢(shì)（見圖1）。2002年平均每個(gè)公司主營業(yè)務(wù)收入為3.267億元，占醫(yī)藥類上市公司平均值的31．87％；2007年平均每公司主營業(yè)務(wù)收入已達(dá)到4.291億元，占的醫(yī)藥類上市公司的26．78％，年平均增長0.205億元，年增長率為5．89％。其中，長春高新、北海國發(fā)、交大昂立、錢江生化、星湖科技、誠志股份等6家公司的年平均主營業(yè)務(wù)收入在4億元以上，收入增長幅度明顯高于行業(yè)平均水平3．842億元，年平均增長7．119億元；其余12家上市公司年平均主營業(yè)務(wù)收入低于行業(yè)平均水平，年平均增長僅2．102億元。由此可以看出，在主營業(yè)務(wù)收入方面，僅1／3左右的上市公司以較大幅度增長，而大多數(shù)上市公司的年平均主營業(yè)務(wù)收入徘徊在2億元左右。

2002－2007年，生物醫(yī)藥類上市公司的平均每公司每年凈利潤為0.149億元，占醫(yī)藥行業(yè)整體水平的23．97％，變化范圍在0.01-0.31億元之間，年際間有較大的變化幅度。北生藥業(yè)、銀廣夏、深本實(shí)、四環(huán)生物、長春高新等5個(gè)公司的平均年凈利潤為負(fù)值，萊茵生物、達(dá)安基因、交大昂立、誠志股份、四環(huán)藥業(yè)、上海萊士、天壇生物、雙鷺?biāo)帢I(yè)、華蘭生物、科華生物等10個(gè)公司的平均年凈利潤為0.519億元，是生物醫(yī)藥類上市公司平均水平的3．48倍。由此可見，生物醫(yī)藥類上市公司的凈利潤年際間存在明顯波動(dòng)，體現(xiàn)出一定的風(fēng)險(xiǎn)性特點(diǎn)，但超過一半以上的該類企業(yè)仍然可以獲得較大的凈利潤。

結(jié)合圖1來看，生物醫(yī)藥上市公司的主營業(yè)務(wù)收入和凈利潤在2002－2003年、2004－2007年分別是兩個(gè)逐年增長的過程。但在18家生物醫(yī)藥類上市公司中，1／3左右的公司主營業(yè)務(wù)收入和一半以上的公司凈利潤都明顯高于行業(yè)平均水平，這些公司應(yīng)該屬于本行業(yè)的優(yōu)勢(shì)企業(yè)。但其主營業(yè)務(wù)收入雖逐年增長，凈利潤卻依然存在年度間的大幅增減變化，說明其年際間存在明顯的成本增減變化。

2．2凈資產(chǎn)收益率分析

凈資產(chǎn)收益率反映企業(yè)自有資金投資收益水平和資本運(yùn)營的綜合效益，是企業(yè)獲利能力的核心指標(biāo)。該指標(biāo)越高，企業(yè)自有資本獲取收益的能力越強(qiáng)，運(yùn)營效益越好，對(duì)企業(yè)投資人和債權(quán)人權(quán)益的保證度越高。2002－2007年，生物醫(yī)藥類上市公司的凈資產(chǎn)收益率分別為1．41％、9．02％、8．23％、2．41％、－3．74％和3．85％，年度間有明顯差異。但誠志股份、達(dá)安基因、天壇生物、萊茵生物、華蘭生物、雙鷺?biāo)帢I(yè)、科華生物、上海萊士等8個(gè)公司年平均凈資產(chǎn)收益率為16．83％，公司之間的差異范圍在5％-35％之間，年際變化幅度為12％－22％，屬于具有穩(wěn)定凈資產(chǎn)收益的企業(yè)。而四環(huán)藥業(yè)、北生藥業(yè)、深本實(shí)、長春高新、四環(huán)生物、星湖科技等6個(gè)公司的年際間平均凈資產(chǎn)收益率為負(fù)值，屬于自有資本獲取收益能力和資本運(yùn)營效益較差的公司。說明生物醫(yī)藥上市公司之間、年際之間其資本收益和資本運(yùn)營效益存在差異，也是其經(jīng)營風(fēng)險(xiǎn)的體現(xiàn)。

2．3每股收益和每股凈資產(chǎn)分析

每股收益反映企業(yè)普通股股東持有每一股份所能享受的企業(yè)利潤和承擔(dān)的企業(yè)虧損，是衡量上市公司獲利能力時(shí)最常用和綜合性較強(qiáng)的財(cái)務(wù)分析指標(biāo)。每股收益越高，說明公司的獲利能力越強(qiáng)。2002－2007年我國生物醫(yī)藥類上市公司的平均每股收益為0．13元，年際間變化范圍在

－0．06－0．23元之間，公司間變化幅度在

－0．76－1．01元之間；其中上海萊士、雙鷺?biāo)帢I(yè)、華蘭生物、科華生物、萊茵生物、達(dá)安基因、天壇生物、誠志股份、交大昂立等9個(gè)公司的每股收益高于生物醫(yī)藥業(yè)平均水平，達(dá)到平均每股收益為0．45元，公司間變化范圍在0．13－1．01元之間，年際間變化范圍在0．33－0．47之間。但深本實(shí)、北生藥業(yè)、銀廣夏、四環(huán)藥業(yè)、長春高新、四環(huán)生物等6個(gè)公司年平均每股收益為負(fù)值，星湖科技、北海國發(fā)和錢江生化等3個(gè)公司的年平均每股收益僅0．02－0．06元，遠(yuǎn)低于平均水平。

每股凈資產(chǎn)是上市公司年末凈資產(chǎn)（即股東權(quán)益）與年末普通股總數(shù)的比值。2002-2007年生物醫(yī)藥類上市公司的6年平均每股凈資產(chǎn)為2．16元，年際間在1．75-2．57元／股之間波動(dòng)，公司之間的差異范圍在－3．24－4．23元／股之間。除了深本實(shí)和ST銀廣夏的為負(fù)值外，其余公司的均為正值，其中雙鷺?biāo)帢I(yè)、交大昂立、華蘭生物等12個(gè)上市公司的每股凈資產(chǎn)高于生物醫(yī)藥行業(yè)整體平均值，年際間變化幅度在2．73－4．04元／股之間，公司間差異范圍為2．31－4．23元／股之間。

通過以上分析，筆者認(rèn)為，生物醫(yī)藥類上市公司在2002－2007年間利用資本市場(chǎng)進(jìn)行資本運(yùn)營，總體呈現(xiàn)出穩(wěn)定發(fā)展的趨勢(shì)，但是生物醫(yī)藥公司之間和年際間存在明顯差異，其中50％左右的公司平均每股收益和每股凈資產(chǎn)均比較高，顯示出穩(wěn)定的高水平發(fā)展優(yōu)勢(shì)，其資本經(jīng)營狀況良好。

2．4我國生物醫(yī)藥類上市公司的市場(chǎng)潛力分析

生物醫(yī)藥類上市公司與其他行業(yè)類上市公司比較，其股票具有更大的市場(chǎng)增長潛力。因?yàn)橥顿Y者投資股市除了希望獲得眼前的穩(wěn)定收入外，更多的是期盼企業(yè)的高成長性和具有良好的未來發(fā)展前景。因此，具有高技術(shù)、高投入、高收益、高風(fēng)險(xiǎn)特征的生物醫(yī)藥類高新技術(shù)產(chǎn)業(yè)，必將是投資者投資追逐的熱點(diǎn)領(lǐng)域。

（1）生物醫(yī)藥業(yè)是典型的高新技術(shù)產(chǎn)業(yè)。生物技術(shù)是當(dāng)前高新技術(shù)研究開發(fā)的一個(gè)熱點(diǎn)，生物醫(yī)藥作為生物技術(shù)開發(fā)應(yīng)用的前沿之一，在生物醫(yī)藥研發(fā)領(lǐng)域有著廣闊的應(yīng)用前景。因此，高科技與資本對(duì)接，為生物醫(yī)藥類企業(yè)提供誘人的發(fā)展空間。作為典型的高新技術(shù)產(chǎn)業(yè)之一，生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)既有很高的投資收益和廣闊前景，技術(shù)創(chuàng)新活動(dòng)又充滿風(fēng)險(xiǎn)性。但是風(fēng)險(xiǎn)往往與機(jī)遇并存，這也是風(fēng)險(xiǎn)投資的魅力所在。只不過在投入生物醫(yī)藥技術(shù)創(chuàng)新活動(dòng)時(shí)，企業(yè)經(jīng)營管理者注意采取一切可能的措施來進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)控制即可盡可能地避免之。

（2）獲利能力與上市公司本身直接相關(guān)。從每股收益來看，2002～2007年有67％的生物醫(yī)藥上市公司具有獲利能力，50％的公司具有良好的業(yè)績，年平均每股收益達(dá)到0．45元，明顯高于醫(yī)藥行業(yè)的年平均每股收益0．23元。其余1/3的上市公司年平均每股收益為負(fù)值，盈利能力較差。說明年平均每股收益在公司之間存在顯著差異，資本運(yùn)營好的公司可以獲得明顯高于醫(yī)藥行業(yè)平均水平的每股收益，對(duì)于投資選擇來說這也是風(fēng)險(xiǎn)性的一種體現(xiàn)。

（3）資產(chǎn)負(fù)債率較低，凈資產(chǎn)收益率較高。除深本實(shí)和銀廣夏兩個(gè)公司外，其余16家生物醫(yī)藥上市公司2006年的平均資產(chǎn)負(fù)債率為41．62％，明顯低于醫(yī)藥行業(yè)平均資產(chǎn)負(fù)債率60．83％。2002－2007年醫(yī)藥行業(yè)的年平均凈資產(chǎn)收益率為0．64％，而生物醫(yī)藥業(yè)為3．53％，其中近半數(shù)的上市公司更達(dá)到了16．83％?？梢娚镝t(yī)藥類上市公司在醫(yī)藥行業(yè)上市公司中的突出地位。

綜上所述，約30％－50％的生物醫(yī)藥類上市公司在主營業(yè)務(wù)收入、凈利潤、凈資產(chǎn)收益率、每股收益和每股凈資產(chǎn)等指標(biāo)方面明顯高于該類上市公司的平均水平，屬于本行業(yè)的優(yōu)勢(shì)企業(yè)，具有良好的資本運(yùn)營和獲利能力；除此之外，年際間的差異也是影響生物醫(yī)藥類上市公司資本市場(chǎng)利用潛力的因素之一。

2．5生物醫(yī)藥上市公司的優(yōu)勢(shì)分析

2003－2007年生物醫(yī)藥上市公司的年平均主營業(yè)務(wù)收入達(dá)到39572．78萬元，是非上市生物醫(yī)藥公司的7．04倍；上市公司的年平均利潤為5624．29萬元，是非上市公司的29．73倍。我國生物醫(yī)藥上市公司的平均主營業(yè)務(wù)收入和利潤都比遠(yuǎn)比非上市公司的高，充分說明生物醫(yī)藥類企業(yè)利用資本市場(chǎng)的優(yōu)越性。

3結(jié)語

目前我國生物醫(yī)藥上市公司積極在資本市場(chǎng)上進(jìn)行資本運(yùn)營，為生物醫(yī)藥業(yè)的產(chǎn)業(yè)化發(fā)展創(chuàng)造了良好的融資環(huán)境，企業(yè)實(shí)力不斷增強(qiáng)，業(yè)績穩(wěn)定增長，為各公司上市后實(shí)施配股或發(fā)行債券創(chuàng)造良好條件。

2002－2007年，我國生物醫(yī)藥上市公司利用資本市場(chǎng)進(jìn)行資本運(yùn)營，總體呈現(xiàn)出穩(wěn)定發(fā)展的趨勢(shì)，其中約30％－50％的生物醫(yī)藥類上市公司在主營業(yè)務(wù)收入、凈利潤、凈資產(chǎn)收益率、每股收益和每股凈資產(chǎn)等指標(biāo)方面明顯高于該類上市公司的平均水平，屬于本行業(yè)的優(yōu)勢(shì)企業(yè)，具有良好的資本運(yùn)營和獲利能力；除開公司本身因素外，年際間的差異也是影響生物醫(yī)藥類上市公司資本市場(chǎng)利用潛力的因素之一。

由于生物醫(yī)藥業(yè)是典型的高新技術(shù)產(chǎn)業(yè)，成為投資者投資追逐的熱點(diǎn)領(lǐng)域。年平均每股收益在公司之間存在顯著差異，資本運(yùn)營好的公司可以獲得明顯高于醫(yī)藥行業(yè)平均水平的每股收益。大多數(shù)生物醫(yī)藥公司的資產(chǎn)負(fù)債率較低，凈資產(chǎn)收益率較高。因此，我國的生物醫(yī)藥企業(yè)具有良好的市場(chǎng)潛力。我國生物醫(yī)藥上市公司的平均主營業(yè)務(wù)收入和利潤都比遠(yuǎn)比非上市公司的高，充分說明生物醫(yī)藥類企業(yè)利用資本市場(chǎng)的優(yōu)越性。

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篇（10）



1超因果聯(lián)系給中醫(yī)藥學(xué)的啟示

以往所理解的因果聯(lián)系都是很直觀的，因果直接對(duì)應(yīng)，甚至一一對(duì)應(yīng)。但量子物理學(xué)[2]揭示出來的基本粒子間的相互聯(lián)系則可以是超系統(tǒng)超時(shí)空的。一個(gè)幾率波能夠與宇宙中的任何其他部分發(fā)生聯(lián)系，且不管它們之間相距多遠(yuǎn)，作用之間都沒有時(shí)間間隔。這是一個(gè)令愛因斯坦都無法接受的結(jié)論，約翰•貝爾卻在1964年給出了一個(gè)數(shù)學(xué)證明，并把它叫做“貝爾定理”。緊接著，法國物理學(xué)家又用實(shí)驗(yàn)證明了基本粒子確實(shí)受空間和時(shí)間中存在的不可見聯(lián)系的影響。這個(gè)結(jié)論使得已經(jīng)搖搖欲墜的牛頓-笛卡兒宇宙模型最終徹底崩塌。

基于貝爾定理-非局部的不可見的因果律，量子物理學(xué)給予第四個(gè)啟示：人所受的影響是無時(shí)無處不在的，疾病發(fā)生發(fā)展所涉及的因果聯(lián)系復(fù)雜到無法測(cè)定的程度，并且總有醫(yī)療以外的因素在起作用。學(xué)者不應(yīng)該去向建立在已經(jīng)徹底崩塌了的牛頓-笛卡兒宇宙模型上的“科學(xué)”俯首稱臣[1]，也沒有必要再用這種科學(xué)去解釋“陰陽、表里、寒熱、虛實(shí)”，去分離中藥的有效成分。應(yīng)該承認(rèn)西醫(yī)通過現(xiàn)代檢測(cè)手段檢測(cè)到了某些病因，但同時(shí)應(yīng)該清醒地認(rèn)識(shí)到這些病因也和通過“望、聞、問、切”所發(fā)現(xiàn)的病因一樣，遠(yuǎn)不是導(dǎo)致患者生病的全部原因。既不能過于迷信那些沒有思維的儀器，也不能在審癥求因的縝密思維過程中過于武斷和粗疏，因?yàn)橹嗅t(yī)畢竟是非常私人化的經(jīng)驗(yàn)醫(yī)學(xué)，師承有別，流派各異，或溫?zé)?，或寒涼……都不乏奇效之例，也都有失誤之診。如何參佐為用，這不僅與醫(yī)者能否將《內(nèi)經(jīng)》、《難經(jīng)》、《傷寒雜病論》、《醫(yī)宗金鑒》等中醫(yī)典籍爛熟于心有關(guān)，還與醫(yī)者是否具有杰出的思維能力和豐富的臨床經(jīng)驗(yàn)密切相關(guān)?，F(xiàn)在，中醫(yī)已經(jīng)按照西醫(yī)的思維方式和醫(yī)療模式走了近一個(gè)世紀(jì)的“現(xiàn)代化”道路，傳統(tǒng)的一對(duì)一師承關(guān)系“化”成了班級(jí)授課制的中醫(yī)學(xué)院，傳授了知識(shí)，丟掉了意會(huì)，遺失了自己的傳統(tǒng)和精華，培養(yǎng)了一批會(huì)在西醫(yī)理論指導(dǎo)下運(yùn)用中藥的實(shí)際上已經(jīng)不能再被稱作是中醫(yī)的中醫(yī)師。如果目前這種情況再持續(xù)十年，現(xiàn)有的能夠按照中醫(yī)思路看病的兩三萬中醫(yī)大夫都退休，中國也就沒有中醫(yī)，“療病之功，莫先于藥”的中藥也就變成了一堆沒有用處的垃圾。目前中國中醫(yī)的狀況是何等的危急。

2能量場(chǎng)給中醫(yī)藥學(xué)的啟示

從量子物理學(xué)中涌現(xiàn)出來的最激動(dòng)人心的概念就是能量場(chǎng)。在原子尺度上，場(chǎng)無處不在。這不是想象中的可視的實(shí)體，它們是基本粒子的相互作用。這正象磁鐵的磁場(chǎng)不可見，但它能使鐵屑產(chǎn)生圖案一樣。基本粒子跳著永恒之舞[3]，它們之間或吸引，或排斥，互相碰撞，并以光子的形式釋放或吸收能量，構(gòu)筑起一張統(tǒng)一的、連接著整個(gè)宇宙的原子關(guān)系網(wǎng)。如果說經(jīng)典物理學(xué)的核心隱喻是一臺(tái)機(jī)械鐘的話，那么量子物理學(xué)的核心則是一張無所不在的原子關(guān)系網(wǎng)。

基于能量場(chǎng)的概念，量子物理學(xué)給了第五個(gè)啟示：應(yīng)該從“場(chǎng)”的角度來理解醫(yī)藥。醫(yī)藥的作用，對(duì)于患者來說，本身就是一種能量場(chǎng)的作用。在這個(gè)能量場(chǎng)中，對(duì)靶點(diǎn)的直接阻斷所起的作用往往是不持久的，因?yàn)樽钄嗷蛳麥?/p>

的只是一個(gè)靶點(diǎn)，對(duì)于存在于整個(gè)能量場(chǎng)中的導(dǎo)致這個(gè)靶點(diǎn)出現(xiàn)的、現(xiàn)在還無法知道的種種因素，是無法將其一一阻斷或消滅的[4]。這些因素很有可能又會(huì)在其他地方構(gòu)成新的靶點(diǎn)，這也就是西醫(yī)常說的病灶轉(zhuǎn)移。

中醫(yī)雖然也沒有從能量場(chǎng)的高度來認(rèn)識(shí)人的生命過程，但它的經(jīng)絡(luò)學(xué)說是不是與能量場(chǎng)理論有異曲同工之妙，是五千年的經(jīng)驗(yàn)使然？就目前的科學(xué)發(fā)展水平而言，別說愛因斯坦的“統(tǒng)一場(chǎng)論”遠(yuǎn)未建立，丁肇中的“反物質(zhì)”還只是一種猜想，就連量子物理學(xué)的基礎(chǔ)理論都還處于完善和發(fā)展階段，現(xiàn)在就要對(duì)積五千年經(jīng)驗(yàn)于一體的中醫(yī)藥學(xué)說進(jìn)行科學(xué)闡釋，也許是為時(shí)太早了?，F(xiàn)在不得而知，留待未來的科學(xué)去證明吧。當(dāng)然，也沒有必要輕信他人的毀謗而忍痛割愛。中醫(yī)藥學(xué)千萬不能重蹈舊行為主義心理學(xué)的覆轍，鬧出“因?yàn)樾Σ鸥吲d，因?yàn)榭薏艂摹边@樣的笑話來。

3全息場(chǎng)給中醫(yī)藥學(xué)的啟示

杰出的物理學(xué)家戴維•玻姆把場(chǎng)看作是宇宙之海中的漩渦，提出了用“全息場(chǎng)”來解釋量子事件的非局部關(guān)聯(lián)理論。他把不可見的隱藏的現(xiàn)實(shí)稱作內(nèi)含或者“折疊”的秩序，而把外部實(shí)在稱為引申或者“伸展”的秩序[5]。在他看來，正是“感知透鏡”在不斷地變化，才有折疊秩序中不同的側(cè)面不斷地伸展開來。

全息圖是用激光在一個(gè)全息盤上創(chuàng)建干涉圖式而產(chǎn)生的。光盤本身并沒有什么可分辨圖形，只是當(dāng)一束激光穿過它，就“好象在池塘中扔了一把小石子”時(shí)才出現(xiàn)的一串串同心圓圈罷了。全息盤有一個(gè)重要的屬性，就是不管這個(gè)盤子破成多少片，每一個(gè)碎片都包含著所有的完整信息，只是碎片越小，信息就越模糊而已。

基于全息場(chǎng)理論，量子物理學(xué)給予了第六個(gè)啟示：就象“盲人摸象”這個(gè)古老寓言所揭示的那樣，面對(duì)外部世界和人的內(nèi)在世界那“折疊”的內(nèi)含秩序，在根本上是“盲”的-無法知道大象的完全的實(shí)在，而只能有關(guān)于它們的直覺的有限的經(jīng)驗(yàn)。中醫(yī)的耳針療法，在過去看起來，也許近似天方夜譚，現(xiàn)在從全息場(chǎng)理論的角度來看它，也許是一個(gè)極好的例證。因?yàn)槲麽t(yī)只承認(rèn)可以檢測(cè)到的“伸展”的秩序，而拒絕承認(rèn)現(xiàn)在還無法檢測(cè)到的“折疊”的秩序，所以，它往往比寧愿“舍癥從脈”的中醫(yī)更盲，也更不科學(xué)。

一言以蔽之曰，西醫(yī)是建立在經(jīng)典物理學(xué)基礎(chǔ)上的科學(xué)，現(xiàn)在量子物理學(xué)已經(jīng)讓牛頓-笛卡兒宇宙模型徹底崩塌了，學(xué)者沒有理由再相信它是嚴(yán)格意義上的科學(xué)；中醫(yī)藥學(xué)是在幾千年經(jīng)驗(yàn)的基礎(chǔ)上通過格物致知而形成的理論體系，20世紀(jì)以前從未受過經(jīng)典物理學(xué)的影響，它很可能與量子物理學(xué)和未來科學(xué)有著更多的相通之處[6]，中醫(yī)研究者應(yīng)該堅(jiān)定不移地自己走自己的路，力求中醫(yī)藥學(xué)的卓然自立，而完全沒有必要去顧及別人的多嘴多舌。

參考文獻(xiàn)

［1］F•卡普拉.物理學(xué)之“道”-近代物理學(xué)與東方神秘主義.北京出版社，1999.

［2］阿萊斯泰爾•雷.量子物理學(xué)：幻象還是真實(shí).江蘇人民出版社，2000.

［3］戴維•林德利.命運(yùn)之神應(yīng)置何方.吉林人民出版社.